孕11周至出生后4周，终止妊娠的胎儿或死亡的婴儿，基因检测的检出率有多少？

2024.06.12 责任编辑：陈醒 阅读量：124

据统计，在过去的十年中，因胎儿异常而终止妊娠(termination of pregnancy for fetal anomaly, TOPFA)和胎儿围产期死亡(perinatal death, PND)的发生频率约2~10/1,000。
约一半的PND可归因于早产或一些并发症(与怀孕、分娩或感染相关)；但对于那些不能用这些因素解释的病例，其中约2/3的病例存在严重的先天性异常(major congenital abnormality, MCA)，而其余病例无明显异常。
终止妊娠或胎儿死亡对父母和社会来说都是悲剧，因此人们强烈希望寻求“原因”，了解这种情况并防止其再次发生。

研究方法

①研究对象：妊娠11周~出生后4周死亡的胎儿或婴儿、TOPFA病例。
有三项研究报告，符合条件的孕妇同意胎儿进行基因检测的比例分别为27%(80/298)、77%(652/843)、87% (90/103)。
②基因检测技术：
所有病例的核型分析/CMA均为阴性。
1.外显子组测序(exome sequencing, ES)：包括全ES、临床ES、医学ES。
2.基因组测序(genome sequencing, GS)：只有2篇。
回顾性研究报道了更多的DNA可用性或质量问题，有两项研究报告，只有60%(392/652)、81%(42/52)的病例有足够的DNA进行基因测序。
前瞻性研究报道的此问题较少，平均92%(95%CI:89%, 96%)的病例可以采集到足够的DNA进行基因检测。
只有两项研究报告了基因测序成功率；成功率分别为86%(337/392)、91%(30/33)，失败原因为DNA量不足。
③方法：检索数据库(截至2023年4月20日)，去除重复文献后共获得10,419篇参考文献，再从2,244篇潜在合格的研究中筛选出了32篇文献，共2,090个病例。
④关于基因“诊断率”的定义：
本文对基因测序的诊断率(diagnostic yield)的定义是一项检查或程序能为确定诊断而提供所需信息的可能性，即检出了“引起疾病的”(原文用的是causative这个词汇，意思是一种引起/导致疾病的原因)单基因变异的病例在所有病例中所占的比例。查找TOPFA或PND的原因是胎儿或婴儿尸检的主要目标，因此诊断率是评价ES/GS效用的关键指标。
以下内容纯属个人理解，有误请更正、补充：
pathogenic：causing or capable of causing disease，这个词强调某种因素“致病”的机制是明确的，是能够导致疾病发生的。在ACMG的致病性分类中，根据不同的证据和机制，将变异分类为“致病的”，但携带者不一定会有临床表型，也可以是正常表型。比如the highly pathogenic strain of bird flu
causative：effective or operating as a cause or agent，这个词强调某种因素是引起疾病的原因/理由，强调某种因素和疾病之间的因果关系，是一种语言形式，表示“主语”使某行为得以实施或某疾病得以形成，不着重表达内在的、明确的致病机制，也就是说尽管某种因素的致病机制不明确，但该因素存在会引起疾病，两者之间存在(表面上的)因果关系。比如more processed alternatives may be a significant causative factor of obesity
这句话应该能很好地表达两者的区别：pathogenic variants identified in known causative genes.
因此，本文定义的基因“诊断”是指：variant(s) are only considered causative when they are identified as pathogenic or likely pathogenic variants (P/LP) and have an association with the phenotype. 与表型相关的P/LP变异，意义不明的变异(VUS)和候选变异未包括。

研究结果

随机效应模型估计所有研究中，P/LP变异的总体诊断率为32%(CI 95%; 25%, 39%)。
由于不同研究之间有显著的异质性，排除两项研究后，总体诊断率仅提高了2%。
在所有研究中，父母的血缘关系范围为0%~93%，总体诊断率分别为11%、58%。
夫妻有胎儿异常史的比例为6%~58%，其总体诊断率分别为12.5%、52%。
没有外观或结构异常的病例，诊断率明显较低(5%，95%CI: 2%~7%)；
单器官异常的病例，诊断率约为28%(95%CI: 19%, 0.36%)
复杂或多器官异常的病例，诊断率最高(32%，95%CI: 27%~38%)。
异常的组织和器官不同，诊断率也不同：
骨骼系统68% (95%CI:52%, 85%)；
淋巴系统47% (包括非免疫性胎儿水肿, 95%CI:31%, 64%)；
肌肉/神经肌肉41% (95%CI:15%, 67%)；
泌尿生殖30% (95%CI:2%, 58%)；
心脏/心血管26% (95%CI:14%, 38%)；
中枢神经系统17% (95%CI:12%, 23%)
Byrne等(2023)发现，部分最初分类为VUS或候选基因的变异在体外基因功能试验后，被重新分类为LP/P，诊断率从21%增加到26%。
Sparks等(2020)研究报告，91%的受检者家庭选择接受二级发现(secondary findings)，其检出率为3%(4/115)。
依赖表型对变异位点进行分析和筛选，确实可以提高分析效率和检出率(如下表)，还可降低假阳性的可能性，但基于表型的分析策略，可能会导致漏诊(降低灵敏度)，尤其是面对表型特征可能还未完全显现的胎儿。
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