2024 年 6 月 10 日，阿斯利康宣布旗下的奥希替尼（TAGRISSO®）补充新药申请（sNDA）已在美国获得受理并获得FDA优先审评，用于治疗放化疗（CRT）后无法切除的III期表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。如果此适应症获得批准，TAGRISSO将适用于携带 19 号外显子缺失（19del）或 21 号外显子（L858R）突变的EGFRm患者。TAGRISSO最近还获得了FDA的突破性疗法认定（BTD）。阿斯利康肿瘤研发执行副总裁Susan Galbraith表示：“对于目前尚无靶向治疗的患者来说，在这种早期治疗环境中优先审查TAGRISSO非常重要。我们期待与FDA密切合作，尽快将TAGRISSO作为潜在的新标准治疗方案带给患者。TAGRISSO将继续作为EGFR突变肺癌的基础疗法为患者服务——在LAURA试验中将无进展生存期（PFS）延长三年以上，并强调在诊断时检测EGFR突变的重要性。”
相关数据

此项sNDA得到了 3 期LAURA试验（NCT03521154）数据的支持，该试验表明，与接受放化疗后接受安慰剂治疗的患者相比，接受奥希替尼治疗的患者无进展生存期（PFS）显著改善，且具有临床意义（HR，0.16；95%CI，0.10-0.24；P<.001）。2024 年ASCO会议上公布了首次分析数据并同步发表在新英格兰医学杂志上。

LAURA研究是全球首个在EGFR敏感突变（ex19del/L858R）III期不可切除NSCLC中采用根治性同步/序贯放化疗后EGFR-TKI巩固治疗的国际多中心、随机对照、双盲、III期临床试验，共纳入 216 例接受根治性放化疗后未出现疾病进展的EGFR敏感突变III期不可切除NSCLC患者，以 2:1 的比例随机分配至奥希替尼组或安慰剂组，巩固治疗直至疾病进展、死亡或因其他原因停止治疗，两组患者疾病进展后均可选择性接受奥希替尼作为后续治疗。研究主要终点是BICR评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）PFS、安全性等。

该研究已达到PFS主要终点，奥希替尼组和安慰剂组经BICR评估的中位PFS分别为 39.1个月 vs 5.6 个月（P<0.001），HR为 0.16，PFS曲线从治疗初始就开始分离，提示三代EGFR-TKI奥希替尼能够显著改善EGFR突变III期不可切除NSCLC患者根治性放化疗后的PFS，疾病进展或死亡风险显著降低 84%，充分证实了奥希替尼巩固治疗在EGFR突变III期不可切除人群中的优异疗效。研究者评估的PFS也观察到相似的获益（HR=0.19；P<0.001）。此外，在EGFR突变类型、疾病分期、放化疗方式以及放化疗疗效等关键亚组中，奥希替尼组均显示出与总人群一致的PFS获益。

在肿瘤缓解方面，相较于安慰剂组，奥希替尼组的客观缓解率（ORR）获得明显提升（57% vs 33%），中位缓解持续时间（DoR）也获得大幅改善（36.9个月 vs 6.5个月）。在出现新发病灶的患者中，奥希替尼组相较于安慰剂组的新发病灶发生率明显降低（22% vs 68%），两组最常见的新发病灶部位均为脑部和肺部，但奥希替尼组可明显减少新发CNS病灶的产生（8% vs 29%），提示奥希替尼巩固治疗或可有效预防新发CNS转移。

截至本次分析，OS数据尚未成熟（成熟度20%），尽管安慰剂组有 81% 的患者在进展后交叉至奥希替尼治疗，奥希替尼组依然显示出OS获益趋势（HR=0.81），疾病死亡风险降低 19%。在安全性方面，奥希替尼具有可控的安全性，常见不良事件为腹泻和皮疹，未观察到预期外的不良事件发生。

在LAURA研究中，奥希替尼为放化疗后不可切除的III期EGFRm NSCLC带来了兼具统计学显著性和临床意义的无进展生存期（PFS）改善，奥希替尼组 vs 安慰剂组的中位PFS为 39.1 个月 vs 5.6 个月（HR=0.16，P<0.001），且PFS获益在所有亚组中一致。中期结果显示，安慰剂组有较高比例患者转入奥希替尼组（81%），但奥希替尼的OS数据仍有较好的趋势。放化疗后应用奥希替尼的安全性与预期一致且可控。EGFR突变检测对于确定III期EGFRm非小细胞肺癌患者的最佳结果至关重要。奥希替尼将成为不可切除III期EGFRm非小细胞肺癌患者放化疗后的新标准治疗。
相关背景

III期非小细胞肺癌和EGFR突变
III期NSCLC约占肺癌总数的三分之一，患者数量庞大，然而III期NSCLC是一组高度异质性疾病，临床通常根据患者能否接受根治性手术治疗，分为可切除、潜在可切除和不可切除三类，治疗方式复杂多样。III期不可切除NSCLC的现行标准治疗是同步放化疗，自2017年开始，PACIFIC研究开创了III期不可切除NSCLC新的治疗模式，即在同步放化疗基础上使用度伐利尤单抗巩固治疗，生存得到极大地改善。基于这一结果，“PACIFIC模式”建立了 III期不可切除NSCLC治疗的新标准。然而，在这部分患者中基于分子检测观察到，驱动基因阳性患者尤其是EGFR突变患者，接受免疫巩固治疗的疗效欠佳。此外，EGFR突变NSCLC患者相较于野生型患者更易发生脑转移，而现有治疗手段对控制脑转移效果不佳。因此，驱动基因阳性患者特别是EGFR突变的III期不可切除NSCLC患者仍然存在巨大的未被满足的治疗需求。基于此，LAURA研究应运而生，探索了根治性放化疗后靶向巩固治疗能否改善EGFR突变III期不可切除NSCLC患者的预后。
奥希替尼（TAGRISSO®）
TAGRISSO®（奥希替尼）是第三代不可逆EGFR-TKI，在NSCLC中具有经过验证的临床活性，包括对抗中枢神经系统（CNS）转移。TAGRISSO（40 mg和 80 mg，每日一次，口服片剂）已用于治疗全球近 800,000 名适应症患者，阿斯利康继续探索 TAGRISSO 作为EGFRm NSCLC多期患者的治疗方法。有大量证据支持使用奥希替尼治疗EGFRm NSCLC。TAGRISSO是唯一一种能够改善早期疾病患者预后（ADAURA III期试验）、局部晚期疾病患者预后（LAURA III期试验）以及晚期疾病患者预后的靶向疗法（FLAURA III期试验和FLAURA2 III期试验）。目前奥希替尼已获FDA、EMA、NMPA批准上市，用于EGFR突变（19del/L858R）非小细胞肺癌治疗。

参考文献：
[1]FDA Grants Priority Review to Osimertinib for EGFR+ Stage III NSCLC.https://www.onclive.com/view/fda-grants-priority-review-to-osimertinib-for-egfr-stage-iii-nsclc
[2]阿斯利康官网.https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2024/tagrisso-osimertinib-granted-priority-review-in-the-us-for-patients-with-unresectable-stage-iii-egfr-mutated-lung-cancer.html
[3]Ramalingam SS, Kato T, Dong X, et al. Osimertinib (osi) after definitive chemoradiotherapy (CRT) in patients (pts) with unresectable stage (stg) III epidermal growth factor receptor-mutated (EGFRm) NSCLC: primary results of the phase 3 LAURA study. J Clin Oncol. 2024;42(suppl 17):LBA4. doi:10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA4.