ALK基因融合
间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的驱动基因之一。流行病学数据显示，ALK融合基因在NSCLC中的发生率约为3%～10%。截至2024年5月28日，克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克等共7种ALK-TKI被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市（按照获得 NMPA 批准上市时间排序），为ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者提供了针对性的治疗选择。
针对ALK基因融合的一线治疗，CSCO 2024指南优先推荐阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼三个药物，推荐恩沙替尼、伊鲁阿克、塞瑞替尼和克唑替尼四个药物。
尽管ALK阳性的肺癌患者对ALK-TKI的反应显著，但几乎所有ALK阳性肺癌患者最终都会因耐药复发。那么ALK抑制剂用于NSCLC到底有哪些耐药机制呢？耐药之后又当选择怎样的治疗策略呢？
近日，《抗癌治疗专家评论》（Expert Review of Anticancer Therapy）杂志发表了题为：Navigating resistance to ALK inhibitors in the lorlatinib era: a comprehensive perspective on NSCLC的综述。本文的专家意见概括了ALK抑制剂的耐药机制以及耐药以后的治疗策略，以分子检测和综合评估为重点，为不断发展的NSCLC治疗提供了宝贵的见解。
如何识别耐药：组织活检与液体活检
当前，组织活检是肿瘤诊断的标准手段，然而某个部位的肿瘤组织往往并不能反映患者整体的情况以及肿瘤的动态变化。因此，组织活检存在很大的局限性。
液体活检是一种颇具前景的替代方法，可以动态监测肿瘤负荷以及治疗过程中的突变分析，能够更全面地反映肿瘤病灶信息，而且不具侵入性，患者接受程度高。
ALK靶向治疗的耐药性大致可分为ALK依赖型和ALK非依赖型。
ALK依赖性耐药的机制：
ALK依赖型耐药最常见的是靶点激酶区二次突变，ALK依赖的或“靶点上”的耐药性在很大程度上是由ALK基因中出现单一或复合突变定义的，使肿瘤细胞持续依赖ALK活性。
如第一代克唑替尼中L1196M突变，第二代塞瑞替尼中G1202R突变等。大多数导致洛拉替尼耐药的ALK依赖型突变是复合突变，涉及激酶结构域中的两个或多个突变。这些突变是多样的（即C1156Y/L1198F、G1202R/L1196M、I1171N/D1203N等），并可导致降低洛拉替尼的药效或对药物结合产生立体干扰。
ALK依赖型耐药另一种机制是ALK基因的扩增，肿瘤细胞会增加ALK基因的拷贝数，导致ALK蛋白水平升高，激酶活性增强活性。但根据现有数据无法明确基因扩增导致获得性耐药的因素条件及临界触发值。
ALK非依赖型的机制：
01 旁路信号通路激活，多种旁路机制可诱导耐药。包括 MET、EGFR、IGF-1R、HER2和c-KIT的激活以及下游信号因子ERK和AKT、DUSP6、 和RAS-MEK。在使用包括洛拉替尼在内的下一代ALK抑制剂复发的患者中，15%的样本中发现了MET扩增，其中使用洛拉替尼可复发的患者的MET扩增率更高，为22%。
02 上皮-间充质转化（EMT），在NSCLC病例中，甚至形态学的变化也被证明会导致TKI耐药。据报道，在NSCLC细胞系和肿瘤中，EMT可导致对第一代和第二代ALK TKIs的耐药。
03 组织学转变，ALK TKIs 可导致小细胞和鳞状细胞转化。在一项涉及 168例对新一代ALK TKIs 产生耐药性的ALK融合NSCLC患者的研究中，仅在1.2%的患者中发现了小细胞转化，这一比例低于在表皮生长因子受体突变NSCLC病例中观察到的比例。
ALK依赖性和ALK非依赖性耐药。
ALK二次突变和对TKI的敏感性
耐药后治疗策略
对于ALK融合耐药且广泛进展的一代TKI治疗失败的NSCLC患者，CSCO 2024指南建议选择阿来替尼、塞瑞替尼（1类），或者恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克（3类）。一代TKI治疗失败或一代和二代TKI都治疗失败的NSCLC患者，CSCO 2024指南建议选择洛拉替尼。
对于ALK融合克唑替尼耐药且广泛进展的一代TKI治疗失败的NSCLC患者，NCCN 2024 V5指南推荐阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼或洛拉替尼。
新一代ALK-TKI耐药后，间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议（2024版）推荐再次进行肿瘤组织和（或）外周血基因检测，以明确耐药机制。
未来前景
目前，两种第四代TKI，TPX-0131和NVL-655正在开发中，能够抑制获得性复合ALK突变和多种单个突变。随着第四代ALK靶向药的研发取得显著进展，希望未来能够有更多优秀的药物，为患者提供更为先进、高效的治疗选择。
参考文献
1. 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会. 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议（2024版）[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(7):473-485. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20231013-00729.
2. Gemelli M, Albini A, Catalano G, et al. Navigating resistance to ALK inhibitors in the lorlatinib era: a comprehensive perspective on NSCLC. Expert Review of Anticancer Therapy, DOI: 10.1080/14737140.2024.2344648.
3. 中国临床肿瘤协会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024版
4. NCCN Guidelines Version 5.2024 Non-Small Cell Lung Cancer.
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