肺癌黄金突变 ALK的生理作用及致癌机制

2024.09.29 责任编辑:陈醒 阅读量:63

ALK 的生理作用
间变性淋巴瘤激酶(ALK)也称为 ALK 酪氨酸激酶受体或 CD246(分化簇 246),在人类中,该酶由 ALK 基因编码[1]。ALK 是一种受体酪氨酸激酶(RTK),由细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域三个部分组成[2]。
与配体结合后,ALK 发生二聚化和自磷酸化。磷酸化的 ALK 激活多个下游信号转导通路,包括 MAPK-ERK、PI3K-AKT、PLCγ、CRKL-C3G 和 JAK-STAT[3,4]。天然 ALK 蛋白对神经系统的发育和功能至关重要[5]。
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ALK 融合的致癌机制
在恶性肿瘤中,ALK 点突变或染色体重排导致 ALK 和下游信号转导级联反应异常激活[6]。
在 NSCLC 和包括 ALCL、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经胶质瘤和结肠癌在内的癌症类型中 [7-10](14,18–20),致癌驱动因素是结构性 ALK 重排,其中 ALK 在 3' 端的激酶结构域编码区与 5' 端的各种伴侣基因融合。迄今为止在 NSCLC 中报道了 90 多个不同的 5' 伴侣基因[11],其中以 EML4 最为常见,在大约 85% 的病例中被发现[11,12]。
ALK 基因融合发生后,会介导不依赖配体的 ALK 二聚体形成和激酶结构域持续激活,进而激活细胞内促有丝分裂和抗凋亡的 MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT 等信号通路或级联,促进癌症的发生发展和新生血管形成、癌细胞迁移等过程[13]。
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