表观遗传修饰是指基因表达和染色质结构的可传递变化，这些变化发生在DNA序列中没有物理变化的情况下。这些变化是可遗传和可逆的，对于维持细胞身份和调节重要的细胞过程至关重要。表观遗传修饰涉及染色质结构的变化、DNA 片段的甲基化状态、组蛋白染色体蛋白的化学转化（乙酰化、甲基化、ADP-核糖化、泛素化和磷酸化）以及非编码 RNA （ncRNA） 的调控。在改变的ncRNA中，我们可以找到与染色质重塑、转录和转录后调控有关的长链非编码RNA（lncRNA），介导基因转录后调控的microRNA（miRNA），转录因子的可用性以及翻译最后阶段后蛋白质功能特性的修饰。

 几种表观遗传修饰可以抑制和/或激活基因表达。第一机制：DNA甲基化（抑制基因表达）由DNMT酶催化，并由TET酶循环。在细胞分化过程中，这种化学修饰首次由从头 DNMT 标记，并在细胞分裂期间由 DNMT 维持维持。TET 酶通过其去甲基化能力回收 DNA 甲基化。第二种机制：组蛋白修饰（抑制和/或激活基因表达）由几种酶和分子复合物介导，包括 HMT、HDM/KDM、HDAC 和 HAT。第三种机制：染色质的重塑，受核小体定位调控。第四种机制：mRNA和ncRNA，通过上调RNA翻译来控制基因表达和抑制。DNMT：DNA甲基转移酶;HMT： 组蛋白甲基转移酶;HAT：组蛋白乙酰转移酶;HDM： 组蛋白去甲基化酶;KDM： 组蛋白赖氨酸去甲基化酶;HDAK：组蛋白脱乙酰酶。

图片来源：Bouyahya A, Mechchate H, Oumeslakht L, Zeouk I, Aboulaghras S, Balahbib A, Zengin G, Kamal MA, Gallo M, Montesano D, El Omari N. The Role of Epigenetic Modifications in Human Cancers and the Use of Natural Compounds as Epidrugs: Mechanistic Pathways and Pharmacodynamic Actions. Biomolecules. 2022 Feb 25;12(3):367. doi: 10.3390/biom12030367. PMID: 35327559; PMCID: PMC8945214.

 DNA甲基化是表观遗传学中研究最多和最深入的一种机制。它通过在胞嘧啶的5'碳原子上添加甲基基团来调控基因的表达。这种修饰通常发生在抑癌基因区域，导致这些基因被沉默，从而促进肿瘤的发生和发展。它主要发生在由卫星DNA和寄生元件组成的重复基因组区域，如长穿插转座元件（LINES）、短穿插转座元件（SINES）和内源性逆转录病毒。它也可以发生在基因中，包括启动子、基因内和基因间增强子、外显子和内含子。此外，它可能发生在包含高频 CG 二核苷酸重复序列（称为 CpG 岛 （CGI） 的基因间 DNA 和序列中。据估计，约60%的人类基因含有带有CGI的启动子，其中大多数是未甲基化的。CGIs的甲基化诱导转录回归，并受到各种协同和/或诱导机制的强烈控制。

 CpG 岛启动子区的甲基化可以募集抑制性 MBD 并损害转录因子结合。此外，CpG 的甲基化可以募集 MeCP2，从而募集 SIN3A，SIN3A 可以募集去乙酰化组蛋白的 HDAC 酶，从而浓缩染色质（异染色质状态）。相反，CpG 岛的去甲基化是由 TET 酶介导的，因此产生常染色质状态（转录反应）。

图片来源：Bouyahya A, Mechchate H, Oumeslakht L, Zeouk I, Aboulaghras S, Balahbib A, Zengin G, Kamal MA, Gallo M, Montesano D, El Omari N. The Role of Epigenetic Modifications in Human Cancers and the Use of Natural Compounds as Epidrugs: Mechanistic Pathways and Pharmacodynamic Actions. Biomolecules. 2022 Feb 25;12(3):367. doi: 10.3390/biom12030367. PMID: 35327559; PMCID: PMC8945214.

 组蛋白是一种结构蛋白，它与 DNA 相互作用以产生拓扑结构，并允许 DNA 以染色质的形式包装在细胞核中。这种染色质排列在称为核小体的重复单元中，每个核小体都由组蛋白的八聚体组成，组蛋白由四种组蛋白（H2A、H2B、H3和H4）的两个拷贝组成，周围环绕着147 bp的DNA，并通过短DNA连接子连接。接头组蛋白H1与核小体核心上的DNA入口/出口位点结合，以巩固核小体与DNA的结合并稳定高级染色质的结构。这种复合物是许多类型调控的靶标，这些调控确保 DNA 的释放状态作为活性转录的常染色质，或 DNA 的紧凑状态作为转录无活性的异染色质。常见的修饰包括乙酰化、甲基化和磷酸化等。这些修饰可以影响染色质结构，进而调控基因的表达。

 基因表达可以根据组蛋白修饰在抑制和表达之间切换。HDAC（组蛋白去乙酰酶）诱导抑制状态（染色质浓缩），而 HAT（组蛋白转移酶）诱导表达状态（染色质去浓缩）。

图片来源：Bouyahya A, Mechchate H, Oumeslakht L, Zeouk I, Aboulaghras S, Balahbib A, Zengin G, Kamal MA, Gallo M, Montesano D, El Omari N. The Role of Epigenetic Modifications in Human Cancers and the Use of Natural Compounds as Epidrugs: Mechanistic Pathways and Pharmacodynamic Actions. Biomolecules. 2022 Feb 25;12(3):367. doi: 10.3390/biom12030367. PMID: 35327559; PMCID: PMC8945214.

 染色质重塑是一个重要的过程，它确保基因组包装和解包，并调节控制染色体过程（增强子、启动子、复制起点）的 DNA 调控元件的可及性，以调节基因转录、DNA 复制、修复和重组。这个过程牵涉到不同的改造者。目前已鉴定出4个染色质重塑复合物家族，包括SWI/SNF家族、ISWI家族、CHD家族和INO80家族。所有这些家族都利用 ATP 水解的能量来改变染色质结构并通过重组核小体来调节转录机制蛋白。它们都具有相同的特性，包括核小体亲和力、识别共价组蛋白修饰的结构域、相似的DNA依赖性ATP酶结构域、调节ATP酶结构域的结构域和/或蛋白质，以及与其他染色质或转录因子相互作用的结构域和/或蛋白质。每个ATPase家族都催化不同的功能，包括组蛋白八聚体或亚基的驱逐或改变，在核小体表面产生DNA环，以及在顺式DNA上增加核小体滑动。这些重塑子家族的突变可导致异常细胞发育，从而诱发癌症。

 SWI/SNF 家族重塑子通过染色质重新定位、核小体滑动和抛射以及组蛋白二聚体从核小体结构中驱逐 （H2A/H2B 二聚体） 来改变染色质的可及性。ISWI家族重塑器催化核小体滑动并优化其间距，以促进染色质组装并限制染色质的可及性和基因表达。它们还发挥各种功能，包括DNA复制后核小体的间距，转录和RNA聚合酶延伸的共调控，以及DNA损伤修复的调控。CHD家族重塑者由于其染色结构域类型的多样性而包含不同的亚群。它们与所有重塑过程有关，包括核小体组装、染色质可及性和编辑（掺入组蛋白H3.3）。INO80 家族重塑仪具有编辑功能，包括催化核小体结构中组蛋白的交换和促进核小体重新定位。它们调节基因转录、DNA修复、检查点调控、复制和基因组完整性，并与端粒调控和染色体分离有关。

 人类基因组由编码序列组成，前者代表总基因组大小的一小部分，后者代表大部分 DNA 序列并被认为是垃圾 DNA 的非编码序列。这些包括假基因、转座子元件、重复的非编码序列（例如端粒）、调节元件（例如启动子、增强子、沉默子、绝缘体）、非编码基因等。只有约1-2%的基因转录本可以编码蛋白质，而超过98%的基因转录本编码非编码RNA，这些RNA在调节基因表达中起着重要作用[103]。已经报道了几种ncRNA，如micro RNA（miRNA）、转录超编码区（T-UCR）、小核仁RNA（sno-RNA）、PIWI相互作用RNA（piRNA）、大基因间非编码RNA（lincRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）。

 MicroRNA（miRNA）是长度约为18-25个核苷酸（nt）的小非编码RNA。它们位于蛋白质编码基因的非编码基因组区域和内含子或外显子区域。它们也经常位于脆弱的位点，以及最小的扩增区域、最小的杂合性损失区域或共同的断点区域。它们调节基因转录后并诱导翻译抑制和 mRNA 降解。它们还可以靶向启动子序列并激活基因表达。miRNA与表观遗传机制有关，可以通过识别基因启动子中的特定位点或募集其他表观遗传调控因子来调节基因表达。然而，它们也可以被表观遗传学修饰。其表达的激活或抑制受不同表观遗传机制的调节，包括组蛋白修饰（例如，组蛋白乙酰化或去乙酰化）、DNA 甲基化（例如，miRNA 基因启动子的低甲基化或高甲基化）等。这个复杂系统的失调会导致各种病症，包括癌症。miRNA 可能充当肿瘤抑制因子，它们通过表观遗传修饰（CpG 岛高甲基化或染色质重塑）下调或沉默可导致癌症发展和恶性肿瘤增加。它们还可以充当致癌基因，促进细胞增殖、侵袭和转移。

 长链非编码RNA（lncRNA）是长约200 nt至100千碱基对（kbp）的转录本，不编码蛋白质。大多数是在SWI/SNF 复合物的转录激活因子的控制下由 RNA 聚合酶 II 或 RNA 聚合酶 III 合成的。它们与 DNA、RNA 分子或蛋白质相互作用，它们占基因组转录本的大部分。一些研究表明，它们在发育、分化和增殖等各种生理过程中起着至关重要的作用。它们还与染色质重塑、转录和转录后调控、剪接调控、X染色体失活和基因组印迹有关。lncRNA的失调可能会诱发各种人类疾病，包括癌症。LncRNA在癌症的发展和进展中起着重要作用，它们与所有癌症标志有关。它们可能充当肿瘤抑制因子或致癌基因，其表达的失调会启动癌症化过程。据报道，肺癌相关转录本1（LUCAT1）与食管鳞状细胞癌（ESCC）的发生发展显著相关，并与DNMT1的表观遗传调节因子UHRF1（具有PHD和无名指结构域的泛素样1）对DNMT1表达和泛素化的调控有关。因此，它有利于DNMT1的表达，DNMT1抑制肿瘤抑制基因的表达，导致ESCC的发生和进展。