癌症免疫疗法（cancer immunotherapy）是一类通过激活免疫系统来治疗癌症的方法。免疫疗法旨在增强自然防御以消除恶性细胞，是癌症治疗的巨大突破，并彻底改变了肿瘤学领域。目前主要的免疫疗法可以分为五大类别：溶瘤病毒疗法（oncolytic virus therapies）、癌症疫苗（cancer vaccines）、细胞因子疗法（cytokine therapies）、过继细胞转移（adoptive cell transfer）和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）[1]。

溶瘤病毒是一类经过基因工程改造或者自然存在的病毒，可以特异性地在癌细胞中复制、增殖并杀死癌细胞而不会伤害正常组织[2, 3]。

最初，对溶瘤作用的研究通常基于野生型或天然存在的病毒，例如西尼罗河病毒、狂犬病病毒、黄热病毒、肝炎病毒等[4]。2000 年前后，科学家开始通过基因工程对野生型病毒进行一系列改造。修饰的溶瘤病毒可以配备所需的外源基因，这些基因可以通过不同的机制发挥抗肿瘤作用[5]。从而大大地促进了溶瘤病毒的研究进程以及应用范围。2015年，美国 FDA 批准 Imlygic（Talimogene laherparepvec; T-VEC）用于黑色素瘤病变治疗，该药物也是 FDA 批准的首个溶瘤病毒治疗药物[6]。

T-VEC 是一种经过基因修饰的 1 型单纯疱疹病毒（HSV-1）。直接皮下注射到癌症部位，T-VEC 局部攻击黑色素瘤细胞，并触发粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的释放，GM-CSF 募集并激活树突状细胞。树突状细胞激活 CD8⁺ 和 CD4⁺ 细胞，进而攻击黑色素瘤，导致细胞凋亡和肿瘤缩小[7]。研究显示，T-VEC 的缓解率（response rate）高达 88.5%，完全缓解率（complete response rate）高达 61.5%[8]。

癌症疫苗是一种治疗现有癌症或预防癌症发展的疫苗[9]。治疗现有癌症的疫苗称为治疗性癌症疫苗（therapeutic cancer vaccines）或肿瘤抗原疫苗（tumor antigen vaccines）。如无特别说明，本文所称癌症疫苗都指治疗性癌症疫苗。

癌症疫苗通常包含四个主要成分：肿瘤抗原（tumour antigens）、疫苗形式（formulations）、免疫佐剂（immune adjuvants）以及递送载体（delivery vehicles）[10].

肿瘤抗原在注射部位与抗原呈递细胞 （APCs）相遇，被抗原呈递细胞（如树突状细胞，DCs）摄取。载有抗原的 APCs 通过淋巴管输送到引流淋巴结，这是 T 细胞启动（T cell priming）的主要部位。在淋巴结中，成熟的树突状细胞将 MHC 分子上的肿瘤衍生肽（tumour-derived peptides）呈递给初始和记忆 T 细胞；共刺激“第二信号”促进肿瘤特异性 T 细胞反应的产生；树突状细胞释放的 IL-12 和 I 型干扰素 （IFNs）促进共刺激作用；这些相互作用共同促进活化的肿瘤特异性 T 细胞群的产生和扩增。活化的 T 细胞运输到肿瘤部位，在遇到它们的同源抗原（cognate antigens）时，它们可以通过细胞毒性和产生效应细胞因子（如 IFNγ 和 TNF）来杀死肿瘤细胞。反过来，裂解的肿瘤细胞释放肿瘤抗原，这些抗原可以再次被 APC 捕获、加工和呈递以诱导多克隆 T 细胞反应，从而增加抗肿瘤免疫反应的抗原广度并导致表位扩散过程[10]。

2010 年 4 月，sipuleucel-T （Provenge; Dendreon）被美国 FDA 批准用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。这是第一种获得 FDA 批准的治疗性癌症疫苗[11]。

与安慰剂相比，接受 Sipuleucel-T 治疗的患者死亡风险相对降低了 22%，且 Sipuleucel-T 组的中位生存期达到了 25.8 个月，超过安慰剂组的 21.7 个月。Sipuleucel-T 组与安慰剂组的 36 个月生存概率分别为 31.7% 和 23.0%[12]。

细胞因子是固有免疫系统和适应性免疫系统的主要调节因子，允许免疫系统的细胞以旁分泌和自分泌方式进行短距离交流。它们控制白细胞的增殖、分化、效应功能和存活。鉴于免疫系统识别和破坏癌细胞的能力，细胞因子已被探索用于治疗癌症[13]。

1986 年，IFN-α 被美国 FDA 批准用于治疗毛细胞性白血病，成为第一种用于治疗人类癌症的细胞因子。1992 年，IL-2 被批准用于治疗转移性肾细胞癌[13]。

可溶性细胞因子通常以旁分泌或自分泌方式短距离起作用。因此，当肠外施用细胞因子时，必须大量施用，否则无法达到肿瘤内细胞因子的有效浓度。而大剂量的细胞因子通常伴随着严重的毒性，尤其是流感样症状，包括发热、不适、低血压、疲劳、恶心、厌食、中性粒细胞减少和神经精神症状。因此，细胞因子作为单一疗法并不理想[13]。

在实际应用中，细胞因子往往与其他免疫疗法联合使用。如上文溶瘤病毒疗法中介绍的 GM-CSF，先通过基因工程克隆到 T-VEC 病毒的基因组中，跟随病毒基因组在宿主肿瘤细胞中复制、表达，在肿瘤细胞破裂后被释放出来，从而发挥作用。在下文将介绍的过继细胞转移中，IL-2 也被广泛使用。

过继细胞转移（ACT）疗法利用自体免疫细胞，特别是 T 细胞，经过分离或基因工程改造、离体扩增并重新输回患者体内以消除癌细胞[1]。

Rosenberg 等人证明，大剂量的 IL-2 伴随自体淋巴因子激活的杀伤细胞对于转移性癌症患者是有效的[14]。在首次成功的过继免疫疗法试验之后，该团队随后用肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）改进了这种方法，并证明在 IL-2 中扩增的 TILs 的过继转移显示出更大的治疗效力[15, 16]。这些研究为使用 TILs 治疗癌症提供了理论依据。

使用 TILs 的 ACT 是治疗转移性黑色素瘤患者的有效免疫疗法。切除的黑色素瘤标本被消化成单细胞悬液或分成多个在 IL-2 中单独生长的肿瘤片段。淋巴细胞过度生长，在 2 至 3 周内消灭肿瘤，并产生纯淋巴细胞培养物，可在共培养试验中检测反应性。然后在过量的辐照饲养层淋巴细胞和 IL-2 存在下快速扩增单个培养物。在切除肿瘤后约 5 至 6 周，可获得多达 10¹¹ 个淋巴细胞输注到患者体内[17]。

此后，为了将 ACT 的范围扩大到其他癌症，将抗肿瘤受体引入正常 T 细胞的技术被开发出来。目前，主要有两种类型的转基因 T 细胞用于过继转移，即嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞和 T 细胞受体（TCR） T 细胞，并在恶性肿瘤的治疗方面取得了实质性进展。TCR 和 CAR 在自身结构和它们所识别的结构上有着根本的不同。TCR 由一条 α 链和一条 β 链组成，它们识别由患者自身的 MHC 分子加工和呈递的抗原。CAR 是人工受体，可以通过将抗体重链和轻链的可变区单独或与其他信号部分结合到细胞内信号链（如 CD3-zeta、CD28、41BB）来构建。CAR 识别的抗原不限定于 MHC 分子，但它们必须存在于肿瘤细胞表面[17]。

2017 年，FDA 首次批准了 tisagenlecleucel 与 axicabtagene ciloleucel 两个 CAR-T 细胞疗法，改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局[18, 19]。

免疫检查点（immune checkpoint）是指在免疫细胞上表达，能调节免疫激活程度的一系列分子，它们对防止自身免疫作用的发生起重要作用。肿瘤细胞通常利用这种机制来逃避免疫监视[20, 21]。

人体的免疫功能受到激发时会活化，但不会过度活化，因为免检检查点分子的主要功能之一就是类似车的刹车系统，在免疫系统活化时能够及时“刹车”，使免疫系统的活化保持在正常的范围之内，以防止活化过度而产生自身免疫反应。肿瘤细胞会表达一些物质，来激活免疫检查点，以抑制 T 细胞的免疫功能，肿瘤细胞就能逃脱监视、存活下来。

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）旨在通过中断共抑制信号通路来重振抗肿瘤免疫反应，以促进免疫介导的肿瘤细胞消除[22]。ICI 药物通常为单克隆抗体，药品名英文以 -mab（monoclonal antibody 的缩写）结尾，中文则以单抗结尾。

表 1：已获 FDA 批准的免疫检查点抑制剂 [23]

2011 年，Ipilimumab 被 FDA 批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，成为第一个获得 FDA 批准的 ICI[24]。Ipilimumab 的靶点是 CTLA-4，其作用机制如下：

T 细胞活化需要两个信号的刺激。一种是 TCR-MHC 信号转导，另一种是 CD28-CD80/86（B7-1/2） 共刺激。成功共刺激后，初始 T 细胞活化并得以执行其功能。激活后，T 细胞表达 CTLA-4，CTLA-4 与 CD80/86 分子结合，从而使 T 细胞失活。应用单克隆抗体阻断 CTLA-4 可以减轻其对 T 细胞的抑制作用，重新激活 T 细胞增殖并分化为细胞毒性 T 淋巴细胞 （CTL），从而发挥抗肿瘤免疫作用[25]。

PD-1/PD-L1 是临床癌症免疫治疗中使用最广泛的免疫检查点通路。PD-1/PD-L1 通路有助于肿瘤免疫逃逸，使肿瘤对免疫反应产生抵抗力。当 PD-1 与 T 细胞表面的 PD-L1 结合时，TCR 信号转导受到抑制。阻断 PD-1/PD-L1 通路的单克隆抗体已广泛用于临床免疫治疗，详见表 1[23]。

1980 年代早期：科学家们开始探索 T 细胞和单克隆抗体在癌症治疗中的应用。同时，T细胞受体（TCR）的功能被明确，为后续免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法以及治疗性癌症疫苗等领域的重要发现奠定了基础。
1980 年代中期：首个免疫检查点分子 CTLA-4 被发现，为未来检查点抑制剂的研发奠定了基础。
1980 年代晚期：首次对能识别和杀死癌细胞的基因工程 T 细胞进行人体试验。试验的成功为包括 CAR-T 细胞疗法在内的过继性细胞治疗的后续发展奠定了基础。
1990 年代早期：1991年，比利时的研究人员发现了首个肿瘤特异性抗原——黑色素瘤抗原基因（MAGE），开辟了利用肿瘤抗原刺激免疫系统来更好地对抗癌细胞的新途径。1992年，日本京都大学的研究人员发现了第二种免疫检查点蛋白——程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）。

1990 年代中期：提出了修饰嵌合抗原 T 细胞 （CAR-T 细胞） 的概念，但由于技术复杂性和知识差距，在初始临床研究中失败。这项研究为未来的 CAR-T 细胞疗法奠定了基础。
1990 年代晚期：首批用于癌症的单克隆抗体——用于治疗非霍奇金淋巴瘤的 Rituximab（1997年）和用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的 Trastuzumab（1998年）获得美国 FDA 的批准。

2000 年：第一个免疫检查点抑制剂药物 Ipilimumab 进入临床试验 。

2004 年：更多的单抗疗法（包括治疗转移性结直肠癌的 Cetuximab 和 Bevacizumab）获得 FDA 批准 。

2008 年：首个靶向 PD-1 的免疫检查点抑制剂进入 1 期试验阶段。

2010 年：FDA 批准首个治疗性癌症疫苗 Sipuleucel-T，用于治疗前列腺癌。
2011 年：FDA 批准首个针对 CTLA-4 蛋白的检查点抑制 Ipilimumab，用于治疗转移性黑色素瘤，它是第一个被证明可以延长转移性黑色素瘤生存期的药物。
2014 年：FDA 批准了两种免疫检查点抑制剂（Pembrolizumab 和 Nivolumab），两者都靶向 PD-1 通路。

2015 年：FDA 批准首个溶瘤病毒疗法 T-VEC，用于治疗转移性黑色素瘤。
2016 年：FDA 批准第四种检查点抑制剂 Atezolizumab，用于治疗膀胱癌，该药物靶向 PD-1 通路。

2017 年：FDA 批准首款 CAR-T 细胞疗法 Tisagenlecleucel，用于治疗某些类型的成人大 B 细胞淋巴瘤。同年，FDA 批准第五种和第六种检查点抑制剂（用于治疗 Merkel 细胞癌的 Avelumab 和用于治疗膀胱癌的 Durvalumab），两者都靶向 PD-1 通路。

2018 年：FDA 批准第二种 CAR-T 细胞疗法 Axicabtagene Ciloleucel，用于治疗多种类型的成人大 B 细胞淋巴瘤。同年，FDA 批准第七种检查点抑制剂 Cemiplimab，用于治疗皮肤鳞状细胞癌，该药物靶向 PD-1 通路。
2020 年：FDA 批准第三种 CAR-T 细胞疗法 Brexucabtagene Autoleucel，用于治疗套细胞淋巴瘤。

2021 年：FDA 批准了两款 CAR-T 细胞疗法，治疗大 B 细胞淋巴瘤的 Lisocabtagene Maraleucel 和治疗多发性骨髓瘤的 Idecabtagene Vicleucel。同年，FDA 批准第八种检查点抑制剂 Dostarlimab，用于某些类型的子宫内膜癌患者。
2022 年：FDA 批准第六种 CAR-T 细胞疗法 Ciltacabtagene Autoleucel，用于治疗多发性骨髓瘤。

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