乳头状肾细胞癌（pRCC）是一种罕见且具有侵袭性的癌症，在转移性阶段尚未有特定的治疗策略。酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂（ICI）的组合是一种有前景的选择。研究者旨在研究转移性pRCC的免疫景观及其与血管生成途径的相互作用，以寻找潜在的治疗靶点。通过免疫组织化学方法分析了从回顾性多中心GETUG队列中检索的68例转移性pRCC的免疫标志物（PD-L1、PD-1、PD-L2、LAG-3）和血管生成途径（CAIX、c-MET）的表达。主要终点是评估在转移性pRCC中PD-L1表达的流行率及其预后影响。次要终点包括评估其他免疫标志物（PD-1、PD-L2和LAG-3）及其与PD-L1的关联。研究者还评估了血管生成标志物及其与PD-L1的关联。
总体而言，27.9%的肿瘤PD-L1阳性。PD-L2的表达频率更高（45.6%），PD-1和LAG-3的阳性率分别为17.6%和19.1%。这些标志物均未与PD-L1表达相关。66%（45/68）的样本至少表达一种免疫标志物，43%（29/68）的样本为“双阳性”，即同时表达免疫和血管生成标志物。PD-L1阳性的pRCC患者的总生存期显著缩短。多变量分析证实了PD-L1表达与较短的总生存期显著相关（HR=4.0，p=0.01）。这些结果强化了ICI在转移性pRCC治疗中预期益处的临床数据，因为PD-L1表达在这一多中心队列中是一个不良预后的因素。
68例转移性乳头状肾细胞癌（pRCC）中28%为PD-L1阳性；表达PD-L1的pRCC有较差的转移性总生存率；43%的pRCC为“双阳性”，表达免疫和血管生成标志物。

乳头状肾细胞癌（pRCC）是一种罕见且侵袭性的癌症，其预后比透明细胞肾细胞癌（ccRCC）更差。此外，pRCC的治疗效果似乎不如ccRCC，因为目前用于这种组织学亚型的治疗，血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）和mTOR抑制剂，在无进展生存期（PFS）方面显示出一般效果。卡博替尼是一种包括 MET（间充质上皮转化因子）在内的多激酶抑制剂，是一线pRCC的首选药物。一项针对赛沃替尼（一种更特效的靶向MET TKI）的III期试验未能证明其更有效。

免疫逃逸是包括pRCC在内的肾癌的机制之一。它可以参与不同TKIs疗法的有限疗效。PD-L1在50-60%的转移性ccRCC中表达，并被证明对ccRCC中的免疫检查点抑制剂（ICI）反应具有预测和预后作用。先前研究未发现PD-L1对pRCC的预后有任何影响。然而，这些研究集中于局部肿瘤。为了更好地评估通过PD-L1途径的免疫逃逸，需要评估其在转移性肿瘤中的表达。

初步临床研究显示，ICI具有值得探索的活性。在一项针对非ccRCC的II期研究中，PD-L1阳性肿瘤对帕博利珠单抗（一种抗PD-1药物）的治疗反应更好。ICI和VEGF-TKI联合治疗似乎是最有希望的选择。值得注意的是，评估帕博利珠单抗-仑伐替尼的KEYNOTE-B61试验显示出非常令人鼓舞的结果，客观缓解率为54%，这一比率在转移性pRCC中从未达到过。

肿瘤免疫逃逸主要由肿瘤表达 PD-L1介导，因为它是一种与肿瘤微环境中活化的B和T淋巴细胞上的PD-1受体结合的配体，从而阻断激活免疫反应所需的信号。在不同队列中，约一半的ccRCC表达PD-1。肿瘤免疫逃逸是一个复杂的概念，涉及其他参与者。第二种配体PD-L2在约36%的ccRCC中表达，也可以与PD-1受体结合。另一种免疫检查点抑制LAG-3在约27%的ccRCC中表达，也可能在pRCC中发挥作用。它是一种由免疫细胞表达的膜蛋白，可与MHC-II（主要组织相容性复合体II型）结合，诱导T淋巴细胞增殖和活化的抑制。在临床前模型中，LAG-3和PD-1的双重抑制具有协同抗肿瘤作用。瑞拉利单抗（一种抗LAG-3药物）在转移性黑色素瘤中显示有效，一项2-3期临床试验比较了纳武利尤单抗（一种抗PD-1药物）±瑞拉利单抗，结果显示当肿瘤表达<1% PD-L1或>1% LAG-3时，联合用药的益处尤为明显。

关于血管生成标志物，c-MET 通过HGF（肝细胞生长因子）/c-MET 通路，不仅被描述为细胞增殖和抗凋亡活性的促进剂，而且还被描述为血管生成因子。该c-MET通路在pRCC中经常被激活，多个数据源（如包含161例局部pRCCs的TCGA）报告称，1型pRCC中有81%携带MET变异。Albiges等人对90多个散发性pRCC样本的研究发现MET表达较高（2型pRCC为46%，1型pRCC为81%）。研究者还试图表征CAIX的表达，因为它受缺氧诱导因子1α的调节，该因子也通过VEGF通路诱导血管生成。此外，CAIX在ccRCC中经常过表达，其低表达是一个不良预后因素。

研究的主要目标是：（i）描述转移性pRCC中PD-L1表达的流行率和水平；（ii）评估PD-L1表达与患者总体生存期（OS）之间的关联。

作为次要目标，研究者描述了其他免疫检查点标记物（PD-1、PD-L2和LAG-3）和血管生成通路标记物（c-MET、CAIX）的流行情况，因为ICI可能很快会与VEGF-TKI联合用于治疗转移性pRCC。研究者还评估了这些标记物之间的相关性，包括 PD-L1。
在这个由68名转移性pRCC患者组成的多中心队列中，27.9%的患者呈PD-L1阳性。PD-L1阳性与LDH水平升高（一种已知的不良预后因素）显著相关。在单变量和多变量分析中，PD-L1阳性pRCC的OS明显较短。

PD-L1在进展到转移期的队列中比在手术后治愈的pRCC中更常表达，正如Erlmeier等人在301名患者群体中观察到的，6-7%的局部pRCC呈PD-L1阳性。这也可能部分归因于5%的较高阈值被认为肿瘤PD-L1阳性。本研究的观察结果与最近发表的158例转移性非 ccRCC（93例pRCC）前瞻性队列研究一致，该研究发现PD-L1阳性率更高（59%）。

本研究的数据还显示了转移性pRCC中PD-L1表达的预后影响，并强调了为这些患者开发有效治疗的必要性。希望ICI能很快成为这些患者的常规治疗。值得注意的是，LDH在PD-L1阳性组中明显较高（p=0.02），这可能是PD-L1预后影响的一个混淆因素，因为它是已知的不良预后指标。当研究者仅考虑接受舒尼替尼治疗的患者亚组（n=60）时，OS 仍然较短，但未达到统计学意义（p=0.091）。这可能部分是因为在该队列中，与依维莫司治疗的患者相比，舒尼替尼组患者的预后往往更差，即使在统计学上没有显著差异（p=0.34）。此外，这可能是由于分析的患者数量减少。

二次分析凸显了肿瘤免疫环境的复杂性。值得注意的是，PD-L2的表达率 (45.6%) 高于 PD-L1，48 例PD-L1阴性肿瘤中有20例PD-L2 阳性肿瘤（41.7%）。这提出了关于抗PD-1疗法在表达PD-L2的PD-L1阴性肿瘤中的潜在疗效的问题。这可以解释为什么PD-L1表达并不总是能预测抗PD-1疗法的疗效，正如Checkmate-214研究中观察到的那样。本研究的数据与在局部pRCC中PD-L2表达的观察结果一致，尤其是Shin等人的报告，他们发现，使用5%的阈值，66%的患者有PD-L2表达，而PD-L1表达率仅为 6%。Mondorf等人观察到超过30%的病例呈PD-L2阳性表达。本研究发现PD-L2阴性患者的5年OS明显延长，但在多因素分析中PD-L2并不是独立的预后因素。

目前，尚无抗PD-1疗法与RCC或其他癌症中的PD-L2表达相关的疗效数据。然而，一项使用帕博利珠单抗治疗144名头颈部鳞状细胞癌患者的研究报告称，PD-L1和PD-L2阳性均独立预测了帕博利珠单抗的临床反应。未来研究接受抗PD-1治疗的pRCC患者中PD-L1和PD-L2的表达情况将会很有趣，以评估PD-L1和PD-L2的表达是否可以预测对ICI的反应。

LAG-3在13例pRCC（19.1%）中表达。它似乎低于转移性黑色素瘤，因为之前的一项研究报告称，大约50%的转移性黑色素瘤呈LAG-3阳性。研究者观察到PD-L1阳性组和阴性组之间的LAG-3表达没有差异。目前正在研究联合治疗。例如，在一项新辅助II期研究中，73名HER2阴性乳腺癌患者在紫杉醇给药期间接受了西米普利单抗（抗PD-1）和REGN3767（弗安利单抗，抗LAG-3）的联合治疗，结果病理完全缓解率很高，尤其是在HR-/HER2-（60%）疾病中。

在本队列中，研究者发现免疫和血管生成途径之间没有关联，因为PD-L1表达与CAIX（p=0.677）或c-MET（p>0.99）表达无关。而KEYNOTE-B61的结果可能标志着TKI和抗PD-1联合治疗pRCC的新时代的到来，但免疫逃逸途径仍未完全了解，许多问题仍未得到解答。

由于本研究为回顾性研究，因此存在一定的局限性。大量缺失的临床数据阻碍了对OS的多变量分析。由于只有一小部分PD-L1阳性pRCC（n=19），其作为预后因素的影响需要进一步验证。

总之，这项研究表明，在68名转移性pRCC患者的多中心队列中，PD-L1表达的发生率为27.9%，这些患者的转移性OS明显短于PD-L1阴性pRCC组。这凸显了免疫逃逸机制在pRCC中的重要性以及ICI在此环境中的预期获益。