检测早期食管鳞状细胞癌（ESCC）和癌前病变对于提高生存率至关重要。
2024年5月2日，中国医学科学院肿瘤医院刘芝华、陈洪岩和温州医科大学苏建忠共同通讯在Nature Communications 发表题为“Multimodal analysis of cfDNA methylomes for early detecting esophageal squamous cell carcinoma and precancerous lesions”的研究论文，该研究对来自非转移性ESCC 或癌前病变患者的 460 个 cfDNA 样本以及匹配的健康对照进行了全基因组亚硫酸氢盐测序 （WGBS）。该研究开发了一个扩展的多模态分析（EMMA）框架，以同时识别cfDNA WGBS数据中的cfDNA甲基化、拷贝数变异（CNV）和片段化标记。
cfDNA甲基化标志物是最早和最敏感的，在70%的食管鳞状细胞癌和50%的癌前病变中可检出，并且与分子亚型和肿瘤微环境相关。CNVs和片段化特征具有高度特异性，但与晚期疾病相关。在验证队列中，EMMA显著提高了检出率，将AUC从0.90提高到0.99，并在验证队列中检测出87%的ESCC和62%的癌前病变，特异性>95%。总之，该研究结果证明了cfDNA甲基化组的多模式分析在早期检测和监测ESCC分子特征方面的潜力。
食管癌（EC）是最普遍的胃肠道恶性肿瘤之一，食管鳞状细胞癌（ESCC）是 EC 的主要组织学亚型，约占 EC新发病例的 88%。ESCC的预后很差，这主要归因于晚期诊断。相比之下，早期 ESCC（如黏膜内 ESCC）和前体病变（如上皮内瘤变（IEN））可以通过内镜整块切除实现近 100% 的五年疾病特异性生存率，无需进行系统治疗。因此，早期发现对于提高ESCC患者的生存率和生活质量至关重要。
诊断胚胎管癌及其前体病变的金标准仍然是碘染色内镜检查。然而，内窥镜筛查的广泛采用面临着挑战，包括依从性低，以及在中国等高风险地区为数百万符合条件的人进行内窥镜检查的成本高昂。液体活检方法能够检测血浆中游离 DNA （cfDNA） 中的循环肿瘤DNA （ctDNA），为非侵入性早期癌症检测提供了一条有希望的途径。然而，很少有研究评估液体活检在 ESCC 诊断中的效用。
cfDNA生物学的进步，加上数据量的指数级增长，使得能够以无与伦比的精度检测肿瘤特异性改变。在最近对循环无细胞基因组图谱（CCGA）中cfDNA的多组学分析中，全基因组cfDNA甲基化成为癌症检测最有希望的信号，其性能优于片段化特征和遗传变异。然而，基于甲基化的ctDNA检测方法仍然存在一些挑战。
首先，遗传变异的内在价值和全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）数据中嵌入的片段特征被低估了。需要同时分析单个 WGBS 数据集中的 cfDNA 甲基化标记、遗传变异和片段化特征。其次，考虑到遗传和表观遗传畸变在从癌前病变到胚胎管癌的转变中的关键作用，这些多组学特征的互补性和综合性能尚不清楚。第三，cfDNA甲基化标记物的生物学意义及其对亚型和预后的效用在很大程度上是未知的。
该研究对来自多个中心的230例非转移性ESCC或癌前病变患者和230例匹配的健康对照(hc)的460个cfDNA样本进行了WGBS。为了同时检测cfDNA WGBS数据中的癌症相关差异甲基化区域(DMRs)、CNVs和片段化特征，研究开发了一种称为扩展多模态分析(EMMA)的综合方法。这种方法能够描述ESCC cfDNA中表观遗传和遗传特征的互补性、时间动力学以及检测效能。最终，研究确定了最佳cfDNA甲基化特征在这一背景下的生物学相关性。
总之，研究对液体活检中的cfDNA甲基化、CNVs和碎片化标志物进行了全面分析，从而实现了ESCC的超早期检测。通过多模态方法分析cfDNA WGBS数据，研究确定了几种分期特异性标志物及其互补性。本研究不仅显著提高了食管鳞癌的无创检测能力，而且具有动态分子监测和指导治疗的潜力。
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