针对 EGFR 的靶向药物主要分为两类，一类是单克隆抗体（mAb），另一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。mAb 与跨膜受体的细胞外结构域结合并阻断其二聚化，TKI 与细胞内结构域的 ATP 结合位点结合，阻断其磷酸化，从而抑制其信号传导[17]。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
酪氨酸激酶（包括 ERBB/HER 受体家族的酪氨酸激酶）的功能是将 ATP 分子的 γ-磷酸基团转移到底物的酪氨酸残基上，从而启动信号进一步传递到下游组分[18]。因此，靶向 EGFR 的酪氨酸激酶活性，可能会消除其在细胞内的信号转导能力。
第一代 EGFR 靶向药
吉非替尼（Gefitinib）是一种口服苯胺喹唑啉酮，通过与几个氨基酸残基相互作用，吉非替尼占据 EGFR 酪氨酸激酶结构域中 ATP 结合位点的空间，抑制 EGFR 酪氨酸磷酸化，从而阻断肿瘤细胞中的下游信号级联反应[19]。
2003 年，美国 FDA 批准吉非替尼用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的单药治疗[20]。
2015 年，FDA 批准吉非替尼用于治疗 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 替代突变的晚期或转移性 NSCLC 患者[21,22]。
目前，吉非替尼已在 91 个国家获批用于治疗局部晚期或转移性 EGFR NSCLC 成人患者 [21]。
除了吉非替尼之外，第一代 EGFR 靶向药还有厄洛替尼（Erlotinib）以及拉帕替尼（Lapatinib）。
第二代 EGFR 靶向药
对厄洛替尼和吉非替尼的继发性耐药病例的出现迫使研究人员和行业开发新的 EGFR 特异性疗法，以克服其耐药性。第二代 EGFR TKI 旨在通过抑制额外的伴侣受体酪氨酸激酶（如 HER2）或不可逆地结合激酶结构域来解决获得性耐药问题，从而消除下游 EGFR 信号传导。
阿法替尼（Afatinib）于 2013 年获批用于治疗携带激活性 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 替代突变的转移性 NSCLC[23]。其作用机制与第一代 EGFR 抑制剂厄洛替尼和吉非替尼不同，阿法替尼通过与 ATP 结合位点形成不可逆的共价键，不可逆地抑制 EGFR、HER2 和 HER4 受体的自磷酸化[24]。它具有独特的丙烯酸酯侧链，与 EGFR C797 残基共价结合，从而导致对 EGFR 酪氨酸激酶的不可逆抑制 [25]。
除了阿法替尼之外，第二代 EGFR 靶向药还有奈拉替尼（Neratinib）以及达克替尼（Dacomitinib）。
第三代 EGFR 靶向药
第一代低分子量 EGFR 靶向治疗药物厄洛替尼和吉非替尼的缺点是其抑制作用是可逆的，而且它们对继发性 EGFR 突变如 T790M 替代无效。而在超过 50% 的 EGFR 突变型 NSCLC 病例中发现了这种 EGFR 抑制剂引起的耐药突变[26]。为了克服这种频繁的耐药机制，第三代药物被开发出来。
奥希替尼（Osimertinib）是一种口服性 EGFR 特异性 TKI，对晚期 NSCLC 患者的 EGFR 激活突变和继发性 T790M 耐药突变具有很强的选择性[27]。奥希替尼的作用机制是与 EGFR ATP 结合位点的 797-半胱氨酸残基形成共价键[28]。
尽管奥希替尼具有很强的临床疗效，但患者最终也会对这种疗法产生继发性耐药[28]。用奥希替尼治疗 8-10 个月后，可能会出现对该药物的继发性耐药，其中耐药机制可能包括 EGFR C797S 以及 T790M 突变[29]。
除了奥希替尼之外，第三代 EGFR 靶向药还有阿美替尼（Almonertinib）、拉泽替尼（Lazertinib）以及莫博塞替尼（Mobocertinib）等。
第四代 EGFR 靶向药
随着时间的推移，接受第三代 EGFR TKI 治疗的患者对这种治疗产生异质性耐药，包括 EGFR 依赖性的耐药，以及 EGFR 不依赖的耐药[30]。EGFR 依赖性耐药的主要原因是 ATP 结合槽中出现特异性 C797S 点突变[31,32]。另一个原因是继发突变 T790M 引起的缺失突变[32]。
为了克服这些耐药突变，目前正在开发与 EGFR 变构位点结合的第四代药物，现在还处于临床前评估阶段 [33,34]。
EGFR 特异性单抗
EGFR 特异性单抗通过与 EGFR 结合来破坏促肿瘤生长和存活信号，从而改变其激活状态或阻止配体结合[35]。此外，抗体的特异性结合可以募集免疫细胞来识别和靶向肿瘤细胞[36]。第二种途径是间接的，通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）机制起作用。例如，自然杀伤细胞（NK 细胞）可以通过 ADCC 机制靶向 mAb 处理的 HER2/neu 过表达细胞[37]。
西妥昔单抗（Cetuximab）是第一个靶向 EGFR 的单克隆抗体，它对人 EGFR 有很强的亲和力，并有效阻断配体的结合，最终导致受体磷酸化和下游信号通路的抑制[38]。除了竞争性抑制外，西妥昔单抗与 EGFR 的结合还可能诱导受体的内化和降解 [39]。
西妥昔单抗已获得欧洲药品管理局和美国 FDA 的批准，用于局部晚期头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者，并与伊立替康联合用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）。在美国，西妥昔单抗也被批准用于复发性或转移性 SCCHN 患者以及不能耐受基于伊立替康的方案的 mCRC 患者的单药治疗[40,41]。
除了西妥昔单抗之外，EGFR 特异性单抗还有帕尼单抗（Panitumumab ）以及奈西妥尤单抗（Necitumumab）等。
EGFR 靶向药汇总
1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）.jpg
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2单克隆抗体（mAb）.jpg
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