肿瘤微环境（TME）是由癌细胞创造的生态系统，由肿瘤和宿主共同贡献的成分组成，是肿瘤生长发育过程中周围组织结构发生变化而形成的特殊生物环境。它最初被描述为“种子和土壤”，以肿瘤细胞为种子，适当的靶器官和生长环境称为肿瘤微环境[1]。除了“种子”肿瘤细胞外，肿瘤微环境还包括免疫细胞、脂肪细胞、基质细胞、细胞外基质和脱细胞成分（细胞因子、信号分子和趋化因子），它们共同提供营养、血管、胶原和信号分子，形成一个复杂而动态的网络系统，为肿瘤细胞的发生、增殖、转移和免疫逃逸提供支持[2]。

图1 肿瘤微环境成分

（图片来源：Dzobo K, Senthebane DA, Dandara C. The Tumor Microenvironment in Tumorigenesis and Therapy Resistance Revisited. Cancers (Basel). 2023 Jan 6;15(2):376. doi: 10.3390/cancers15020376. PMID: 36672326; PMCID: PMC9856874.）

 TME中的不同因素通过不间断的营养和氧气供应、阻碍免疫监视范围和高效的药物运输，一致确保肿瘤的发展、进展和扩展。癌细胞与TME的这些细胞和无细胞成分之间的动态相互作用对于产生异质性、克隆进化和增强肿瘤细胞的多药耐药性至关重要[3]。从广义上讲，TME中已经确定了六种不同的特化微环境，即缺氧生态位、酸性微环境、神经支配生态位、代谢微环境、免疫微环境和机械微环境[4]。

 最近的研究表明，特化的TME微环境和生态位有可能通过重编程作为癌症治疗的靶标。TME的持续性和复杂性导致肿瘤更具侵袭性。TME的成分，如缺氧、营养缺乏、弱酸度、高ROS和GSH、免疫抑制微环境和粘性ECM，与癌细胞存活、增殖、转移和治疗耐药性密切相关。此外，癌细胞可以通过代谢重编程进一步恶化TME，形成恶性循环，而靶向TME疗法则是一种很有前途的策略。

图2 针对不同的TME成分进行癌症治疗:目前针对主要TME成分进行有效癌症治疗的策略

（图片来源：Tiwari A, Trivedi R, Lin SY. Tumor microenvironment: barrier or opportunity towards effective cancer therapy. J Biomed Sci. 2022 Oct 17;29(1):83. doi: 10.1186/s12929-022-00866-3. PMID: 36253762; PMCID: PMC9575280.）

缺氧生态位

 癌细胞不受控制的增殖和宿主细胞的血管形成受限会导致肿瘤不同区域的缺氧危机。TME的这些氧限制区域被称为缺氧生态位。癌细胞对缺氧环境的适应主要由缺氧诱导因子-1（HIF-1）介导。HIF-1通过激活多种因子启动血管生成过程，包括最突出的血管生成配体、血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（包括VEGFR2）[5]。HIF-1调节KLF4、MYC、OCT4、SOX2和NANOG等癌症干细胞标志物的表达，从而帮助癌细胞在缺氧危机中存活。几种能够抑制缺氧诱导因子-1 （HIF-1） 或其靶点的化合物已显示出抑制肿瘤进展的能力，并且正在临床试验中。例如，拓扑异构酶1抑制剂拓扑替康已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用作小细胞肺癌和卵巢癌的二线治疗。另一种靶向TME缺氧生态位的药物二甲双胍目前正在进行头颈部鳞状细胞癌。除此之外还开发了几种在TME的缺氧生态位中被激活的缺氧反应性前药。

酸性微环境

 肿瘤细胞中葡萄糖代谢的主要方式为糖酵解，糖酵解水平升高导致TME中乳酸积累增加，从而导致细胞外pH值降低。酸性微环境在其形成的初始阶段充当敌对生态位，并触发癌细胞凋亡。然而，持续的TME酸化会促使癌细胞适应，并导致侵袭性肿瘤，从而成为有效治疗的屏障。此外，低pH值促进促肿瘤巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞（DCs）的激活，并抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的细胞毒性活性，从而损害免疫监测。因此，靶向TME失调的pH区是有效治疗干预的潜在机会。目前已经开发出几种靶向酸性肿瘤微环境的小分子抑制剂，最近还开发了pH响应药物释放系统，用于将细胞毒性化疗药物特异性输送到酸性微环境[6]。例如，Zhang等人建立了一种通过修改介孔有机硅纳米颗粒（MON）上的低pH插入肽（pHLIP）来靶向肿瘤酸性微环境的药物递送系统，其中多柔比星（DOX）负载并可响应TME中的谷胱甘肽和低pH值释放。Chen等人开发了另一种使用聚乙二醇（PEG）-DOX封装的氮杂氟硼荧（aza-bodipy）的pH响应递送系统。他们通过-HC=N-键将DOX与PEG-苯甲醛（PEG-CHO）连接起来，形成希夫碱，然后包裹近红外光敏剂氮杂-BODIPY（AB）形成亲水性纳米颗粒（DAB NPs），-HC=N-键在酸性TME中可断裂，导致DOX在肿瘤部位特异性释放。

炎症微环境

 炎症在癌症的发生、进展和转移中起着关键作用。癌细胞产生的化学引诱剂刺激TME中中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞等免疫细胞的浸润。肿瘤内持续的炎症、缺氧条件和营养限制的微环境通过积累大量免疫抑制细胞（如 M2 巨噬细胞、MDSC、Treg 细胞、Breg 细胞等）导致免疫抑制微环境的形成，这些细胞分泌促肿瘤细胞因子，如 IL-6、IL-1β、IL-17、IL-11 和促进肿瘤生长的 TNF-α 等生长因子。此外，已知多种信号通路，如NF-kB、JAK-STAT、TLR、CGAS/STING和MAPK通路在调节促肿瘤炎症中发挥重要作用。因此，靶向炎症微环境是一个潜在的机会，目前，许多抗炎药正在进行临床试验。他汀类药物在包括结直肠癌、乳腺癌等在内的不同癌症类型中显示出良好的抗肿瘤作用。阿司匹林是一种非甾体抗炎药（NSAID），在许多癌症中显示出有益的作用。 舒林酸、另一种非甾体抗炎药和选择性COX-2抑制剂用于结直肠癌高危患者。靶向IL-6也正在成为预防癌症的一种有吸引力的策略，IL-6R特异性抗体托珠单抗正在临床试验中。结合IL6的嵌合单克隆抗体西妥昔单抗目前正在研究用于治疗多种肿瘤类型，包括前列腺癌和转移性肾细胞癌[7]。

神经支配微环境

 TME的另一个复杂情况是神经元参与促进肿瘤进展和转移。肿瘤内神经是新形成的或募集的纤维，从附近组织浸润TME。 在发育中的肿瘤中，神经元祖细胞会从大脑迁移到肿瘤中，这些祖细胞通过在肿瘤内形成和募集功能神经元来促进肿瘤神经发生。TME还会分泌趋化因子，刺激附近的神经在肿瘤中发芽和生长。这种现象统称为肿瘤神经支配，TME内的神经支配依赖于神经递质或神经肽的释放，例如多巴胺、儿茶酚胺和乙酰胆碱。神经与其他TME成分（如ECM、免疫细胞、基质细胞、内皮细胞和肿瘤细胞）之间的串扰也与预后不良和对当前靶向治疗的获得性耐药性有关。因此，肿瘤神经支配的评估可能作为疾病严重程度的潜在预测标志物。然而，靶向TME神经支配是一个相对较新的领域，需要进一步的研究来清楚地了解神经在肿瘤进展中的作用[8]。

肿瘤血管形成

 肿瘤血管的异常形态和行为是由于内皮细胞的紊乱网络和缺乏正常的分层动脉-小动脉-毛细血管排列。无论其组织来源如何，这些内皮细胞群都具有一些关键功能，例如调节氧气、营养物质和其他溶质从血液到组织的运输，通过提供非血栓形成表面来维持血流，以及控制组织之间白细胞的浸润。在恶性肿瘤中，抑制这种功能失调和渗漏血管的形成、中断氧气和营养物质的供应、增加白细胞浸润可能是一种很有前途的治疗干预措施。因此，肿瘤相关内皮细胞可以作为治疗目的的有吸引力的靶标。贝伐珠单抗（Avastin）是FDA批准的第一种抗血管生成抗体，目前已投入使用。此外，舒尼替尼（Sutent）是一种VEGF、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和受体酪氨酸激酶-癌基因c-KIT（KIT）的多酪氨酸激酶抑制剂，是一种有效的抗血管生成药物，已被批准用于治疗各种肿瘤[9]。

 TME的异质性是由其高度多样化和不均匀分布的细胞和无细胞成分促成的。TME中这些成分的可变性产生了几种生理上不同的特殊肿瘤微环境，例如酸性生态位、缺氧、神经支配和炎症微环境。近年来，这些特殊的肿瘤微环境已成为治疗干预的热点。TME特异性治疗策略可以根据靶向的TME成分（如ECM、非免疫细胞和免疫细胞）进行广泛分类。涉及靶向TME免疫成分的主要癌症免疫治疗方法包括过继性T淋巴细胞和基于CAR的疗法、癌症疫苗和使用免疫检查点抑制剂。因此，各种TME成分提供了通过治疗干预靶向肿瘤进展和转移的机会。然而，各种外在和内在因素引起的原发性或获得性耐药性是上述针对TME的癌症免疫治疗方法相关的主要局限性之一。因此，更深入地了解动态TME组件及其实时交互将有助于克服这些限制。

[1] Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast 1889. Cancer Metastasis Rev. 1989;8:98–101.

[2] Xinyuan T, Lei Y, Jianping S, Rongwei Z, Ruiwen S, Ye Z, Jing Z, Chunfang T, Hongwei C, Haibin G. Advances in the role of gut microbiota in the regulation of the tumor microenvironment (Review). Oncol Rep. 2023 Oct;50(4):181. doi: 10.3892/or.2023.8618. Epub 2023 Aug 24. PMID: 37615187; PMCID: PMC10485805.

[3] Baghban R, Roshangar L, Jahanban-Esfahlan R, Seidi K, Ebrahimi-Kalan A, Jaymand M, Kolahian S, Javaheri T, Zare P. Tumor microenvironment complexity and therapeutic implications at a glance. Cell Commun Signal. 2020 Apr 7;18(1):59. doi: 10.1186/s12964-020-0530-4. PMID: 32264958; PMCID: PMC7140346.

[4] Jin MZ, Jin WL. The updated landscape of tumor microenvironment and drug repurposing. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):166. doi: 10.1038/s41392-020-00280-x.

[5] Otrock ZK, Hatoum HA, Awada AH, Ishak RS, Shamseddine AI. Hypoxia-inducible factor in cancer angiogenesis: structure, regulation and clinical perspectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2009;70(2):93–102. doi: 10.1016/j.critrevonc.2009.01.001. 

[6] Zhong S, Jeong JH, Chen Z, Chen Z, Luo JL. Targeting Tumor Microenvironment by Small-Molecule Inhibitors. Transl Oncol. 2020 Jan;13(1):57-69. doi: 10.1016/j.tranon.2019.10.001. Epub 2019 Nov 27. PMID: 31785429; PMCID: PMC6909103.

[7] Zhao H, Wu L, Yan G, Chen Y, Zhou M, Wu Y, et al. Inflammation and tumor progression: signaling pathways and targeted intervention. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):263. doi: 10.1038/s41392-021-00658-5.

[8] Li X, Peng X, Yang S, Wei S, Fan Q, Liu J, Yang L, Li H. Targeting tumor innervation: premises, promises, and challenges. Cell Death Discov. 2022 Mar 25;8(1):131. doi: 10.1038/s41420-022-00930-9. PMID: 35338118; PMCID: PMC8956600.

[9] Zhang H, Shen YW, Zhang LJ, Chen JJ, Bian HT, Gu WJ, Zhang H, Chen HZ, Zhang WD, Luan X. Targeting Endothelial Cell-Specific Molecule 1 Protein in Cancer: A Promising Therapeutic Approach. Front Oncol. 2021 May 24;11:687120. doi: 10.3389/fonc.2021.687120. PMID: 34109132; PMCID: PMC8181400.