DNA甲基化是什么？一文了解DNA甲基化作用机制

2024.06.21 责任编辑：陈醒 阅读量：1529

DNA 甲基化是一个将甲基修饰到 DNA 分子上的生物学过程。DNA 甲基化可以在不改变 DNA 序列的前提下，改变其遗传表现。如果甲基化发生在某个基因的启动子区域，那么该基因的转录通常就会被抑制。DNA 甲基化是生物 DNA 分子基本和正常的发展，并与包括基因印记、转座子抑制、老化和癌变等在内的一系列生命进程相关。
截至2016年，发现的能自然发生酶促的 DNA 甲基化的碱基只有两种：腺嘌呤（简称A）和胞嘧啶（简称C）。

DNA 甲基化与 CpG 岛

[图片名称：CpG 位点示意图，来源于维基百科]
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在哺乳动物的基因中，存在一些区域，存在大量相联的胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G），以及使两者相连的磷酸酯键（p），这种区域称为 CpG 岛，主要位于基因的启动子和外显子区域。在哺乳动物中，约75%的 CpG 二核苷酸在体细胞中被甲基化 [1]。这种高 CpG 甲基化会带来进化成本，因为它会增加自发突变的频率。胞嘧啶的氨基丢失频率较高，根据其甲基化程度的不同后果的严重程度也不同：甲基化的 C 残基会随着时间自发脱氨基形成 T 残基，因此，CpG 二核苷酸稳定的脱氨基为 TpG 二核苷酸，人类基因组中的 CpG 二核苷酸远少于预测值（相当于预测值的 21%）就是证据 [2]；而非甲基化 C 残基的自发的脱氨基作用会产生 U 残基，这种变化会很快被细胞识别和修复。

DNA 甲基化对转录的影响

DNA 甲基化可能以两种方式影响基因的转录：
其一，DNA 甲基化从物理上会阻止转录蛋白结合到基因上 [3]；其二，更重要的是，甲基化的 DNA 可能会被称为甲基-CpG结合域蛋白（MBD），MBD 蛋白会将其他的蛋白吸引到该位点，如组蛋白脱乙酰酶，以及其他可以修饰组蛋白的染色质重组蛋白，从而形成紧凑、无活性的蛋白质，称为异染色质。这种 DNA 甲基化与染色质结构之间的联系是非常重要的。特别地，甲基-CpG结合蛋白2（MeCP2）的确实与 Rett 综合征有关；甲基-CpG结合域蛋白2（MBD2）可介导高甲基化癌基因的转录沉默。

DNA 甲基化与转座子抑制

DNA 甲基化是一种强烈的转录抑制因子，至少在 CpG 密集的区域如此。蛋白质编码基因的转录抑制基本被局限在特定种类的、需要在所有组织中被永久沉默的基因中。虽然 DNA 甲基化不具备基因调控和微调所需要的灵活性，但其稳定性非常适合保证转座子的永久性沉默 [4]。转座子控制是动物、植物和多种原生生物共有的 DNA 甲基化的功能之一，甚至有观点认为 DNA 甲基化正是为此种目的而进化的。[5][6]

DNA 甲基化与老化

在人类和其他哺乳动物中，DNA 甲基化水平可以被较准确的用来估计组织年龄和细胞类型，形成准确的“表观遗传时钟”。一项针对双胞胎儿童的纵向研究表明，在5到10岁之间，双胞胎的甲基化模式由于环境影响存在差异 [7]。在衰老过程中，存在 DNA 甲基化的全面丧失 [9]。在一项分析新生儿 CD4+ T 细胞完整 DNA 甲基化组的研究中，一名 26 岁的个体和一名 103 岁的个体被观察到甲基化的丢失与年龄成正比 [8]。与新生儿相比，在百岁老人的 DNA 中观察到的低甲基化 CpG 覆盖了所有基因组区域（启动子、基因间、内含子和外显子区域）。然而，部分基因的甲基化程度随年龄增高，包括雌激素受体、p16 和胰岛素样生长因子2的基因 [9]。

DNA 甲基化与癌症

[图片名称：癌细胞甲基化模式示意图]
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在许多疾病中，例如癌症，基因启动子 CpG 岛获得了异常高的甲基化程度，这导致了转录沉默。这种沉默可以在细胞分裂后被子代细胞遗传。DNA 甲基化程度的改变已经被认为是癌症发展的重要组成部分。
一般来说，低甲基化发生较早，并于染色体不稳定性和基因印记丢失有关；而高甲基化与启动子相关，并且可能继发于基因（如抑癌基因）沉默。这可能成为表观遗传治疗的靶点。在发育过程中，DNA 甲基化的动态改变也具有重大影响。例如，在大鼠肢芽中，甲基化状态的变化与软骨形成的不同阶段有关。这表明 DNA 甲基化与某些发育过程存在潜在的关联性 [10]。
整体的低甲基化也通过不同的机制与癌症的发生与进展相关。通常，存在抑癌基因的高甲基化和原癌基因的低甲基化。一般来说，在癌症发展过程中，数百个基因会被沉默或激活 [9]。尽管癌症中某些基因的沉默是通过突变导致的，但大部分癌基因的沉默是 DNA 甲基化改变的结果。DNA 甲基化导致癌基因沉默通常发生在蛋白质编码基因的启动子区域的多个 CpG 岛上的 CpG 位点上。
microRNA 表达的改变也会沉默或激活许多癌症进展过程中的基因。microRNA 表达的改变是通过控制 microRNA 转录的启动子中 CpG 岛的 CpG 位点的高/低甲基化而发生的。
另外，通过启动子中 CpG 岛的甲基化来沉默 DNA 修复基因对于癌症的进展尤为重要。

结语

总而言之，DNA 甲基化是一个复杂的过程，在基因表达调控、转座子抑制、老化以及癌症发生等方面发挥着关键作用。它不仅是维持正常生物功能的必要机制，还与多种疾病和生命进程密切相关。未来的研究将进一步揭示DNA甲基化在不同生理和病理状态下的作用机制，为疾病的诊断和治疗提供新的视角和方法。通过深入了解DNA甲基化，我们将更好地理解生命的本质，并有望开发出针对性更强的表观遗传治疗手段。


参考文献：

[1] Tost J (January 2010). "DNA methylation: an introduction to the biology and the disease-associated changes of a promising biomarker". Molecular Biotechnology. 44 (1): 71–81. doi:10.1007/s12033-009-9216-2. PMID 19842073. S2CID 20307488.
[2] Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, et al. (February 2001). "Initial sequencing and analysis of the human genome". Nature. 409 (6822): 860–921. Bibcode:2001Natur.409..860L. doi:10.1038/35057062. hdl:2027.42/62798. PMID 11237011.
[3] Choy MK, Movassagh M, Goh HG, Bennett MR, Down TA, Foo RS (September 2010). "Genome-wide conserved consensus transcription factor binding motifs are hyper-methylated". BMC Genomics. 11 (1): 519. doi:10.1186/1471-2164-11-519. PMC 2997012. PMID 20875111.
[4] Dahlet T, Argüeso Lleida A, Al Adhami H, Dumas M, Bender A, Ngondo RP, et al. (June 2020). "Genome-wide analysis in the mouse embryo reveals the importance of DNA methylation for transcription integrity". Nature Communications. 11 (1): 3153. Bibcode:2020NatCo..11.3153D. doi:10.1038/s41467-020-16919-w. PMC 7305168. PMID 32561758.
[5] Huff JT, Zilberman D (March 2014). "Dnmt1-independent CG methylation contributes to nucleosome positioning in diverse eukaryotes". Cell. 156 (6): 1286–1297. doi:10.1016/j.cell.2014.01.029. PMC 3969382. PMID 24630728.
[6] Yoder JA, Walsh CP, Bestor TH (August 1997). "Cytosine methylation and the ecology of intragenomic parasites". Trends in Genetics. 13 (8): 335–340. doi:10.1016/s0168-9525(97)01181-5. PMID 9260521.
[7] Wong CC, Caspi A, Williams B, Craig IW, Houts R, Ambler A, et al. (August 2010). "A longitudinal study of epigenetic variation in twins". Epigenetics. 5 (6): 516–526. doi:10.4161/epi.5.6.12226. PMC 3322496. PMID 20505345.
[8] Heyn H, Li N, Ferreira HJ, Moran S, Pisano DG, Gomez A, et al. (June 2012). "Distinct DNA methylomes of newborns and centenarians". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (26): 10522–10527. Bibcode:2012PNAS..10910522H. doi:10.1073/pnas.1120658109. PMC 3387108. PMID 22689993.
[9] Gonzalo S (August 2010). "Epigenetic alterations in aging". Journal of Applied Physiology. 109 (2): 586–597. doi:10.1152/japplphysiol.00238.2010. PMC 2928596. PMID 20448029.
[10] Mužić Radović V, Bunoza P, Marić T, Himelreich-Perić M, Bulić-Jakuš F, Takahashi M, et al. (July 2022). "Global DNA methylation and chondrogenesis of rat limb buds in a three-dimensional organ culture system". Bosnian Journal of Basic Medical Sciences. 22 (4): 560–568. doi:10.17305/bjbms.2021.6584. PMC 9392980. PMID 35188093. S2CID 247010798.

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根据孟德尔遗传定律（亲子鉴定的理论基础），孩子身上的遗传物质一半来自于生物学父亲（简称“生父”），一半来自于生物学母亲（简称“生母”），每个基因座上的两个等位基因也分别来自生父和生母。DNA亲子鉴定就是根据科学技术将子女的DNA信息与父亲、母亲的DNA信息相比对，如果符合即是亲生关系，不符则非亲生。

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