2024 年 6 月 13 日，美国食品与药品监督管理局（FDA）加速批准瑞普替尼（repotrectinib，AUGTYRO，百时美施贵宝公司）用于治疗患有神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合、局部晚期或转移性或手术切除可能导致严重发病，以及在治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法的成人和 12 岁及以上的儿童实体瘤患者。
相关数据
此项批准是基于 1/2 期TRIDENT-1研究（NCT03093116）的结果。
研究设计
这是一项多中心、单臂、开放标签、多队列试验，招募了携带ROS1或NTRK1-3基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者，无论之前是否接受过TRK TKI。在基线时，所有参与者都接受了中枢神经系统病变评估。有症状的脑转移患者被排除在外。研究由两个部分组成：在研究的第一部分中，研究人员着手确定瑞普替尼的推荐 2 期剂量（RP2D），以评估剂量限制性毒性（DLT）并检查该药物的药代动力学特征（PK），特别是最大血浆浓度和血浆浓度时间曲线下面积。研究的第二部分，主要终点是通过盲法独立中央审查（BICR）和RECIST v1.1标准评估的ORR。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和颅内ORR。研究由 6 个队列组成，其中队列 5 纳入了未接受TRK TKI治疗的NTRK阳性晚期实体瘤患者，队列 6 纳入了既往接受过TRK TKI治疗的NTRK阳性晚期实体瘤患者。
基线特征
未接受过TKI治疗和接受过TKI治疗的患者中位年龄为 59 岁（范围：20-84 岁）。患者在美国（27.5%）、亚洲（32.5%）或其它地区（40%）接受治疗。女性占未接受过TKI治疗组的 60%，占接受过TKI治疗组的 48%。两组中超过一半的患者ECOG体能状态为 1（55% vs 60%）。分别有 22% 和 25% 的患者出现脑转移。
TKI初治组的耐药突变情况为 78% 为阴性，22% 为未知状态。在TKI预处理组中，52% 的患者发生溶剂前沿耐药突变（solvent front resistance mutation），2% 的患者发生守门人突变（gatekeeper mutation），42% 为阴性，4% 为未知状态。此外，在TKI初治组中，48% 的患者接受过 1 线化疗（联合或不联合免疫疗法）；在TKI预处理组中，这一比例为 46%。分别有 15% 和 23% 的患者接受过 2 线或 2 线以上治疗。在TKI经治组中，50% 的患者之前接受过恩曲替尼（Rozlytrek）治疗，48% 的患者之前使用过拉罗替尼（Vitrakvi）治疗，14% 的患者使用过另一种TKI。
研究结果
研究结果显示，在未接受过TKI治疗的患者（n = 40）中，瑞普替尼经盲法独立中心审查（BICR）和RECIST v1.1标准证实的总体缓解率（cORR）为 58%（95%CI，41%-73%），中位缓解持续时间（DOR）无法估计（NE；95%CI，NE-NE）。在接受过TKI治疗的患者（n = 48）中，cORR为 50%（95%CI，35%-65%），中位DOR为 9.9 个月（95%CI，7.4-13.0）。
最常见的（>20%）不良反应是头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、疲劳、共济失调、认知障碍、肌肉无力和恶心。
相关背景
NTRK融合
NTRK基因融合已被确定为泛实体瘤成人和儿童患者的致癌驱动因素。总体而言，具有NTRK基因融合的实体瘤很少见，整体阳性率为 0.3% 。在成年患者（≥18岁）和儿科患者（<18岁）的NTRK基因融合阳性率分别为 0.28% 和 1.34% ；发病率随着年龄的降低而增加，5 岁以下儿童的NTRK基因融合阳性率最高，为 2.28% 。在中国（或亚洲）癌症患者中，NTRK基因融合阳性率约为 0.5%。
NTRK基因融合在常见肿瘤类型中的发生率非常低，例如肺癌（0.2%）和结直肠癌（0.3%）。然而，NTRK融合在罕见肿瘤中很常见，包括婴儿纤维肉瘤（90.6%），分泌性乳腺癌（92.9%），分泌性唾液腺癌（79.7%），先天性中胚层肾癌（21.5%）。
不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中。目前国内获批上市的TRK TKI包括拉罗替尼和恩曲替尼，用于治疗NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。
瑞普替尼
瑞普替尼是靶向作用于包括非小细胞肺癌在内的晚期实体瘤ROS1和NTRK致癌因子的新一代激酶抑制剂。携带ROS1和NTRK基因融合的肿瘤患者在接受目前已获批准的靶向治疗后，通常会出现耐药突变，这些突变限制了药物与靶点的结合，最终导致肿瘤进展。瑞普替尼是第二代靶向ROS1或NTRK阳性局部晚期或转移性实体瘤的新型TKI，旨在提高缓解率并延长缓解时间，并具有良好的颅内活性。
参考文献：
[1]FDA Grants Accelerated Approval to Repotrectinib for NTRK+ Solid Tumors.https://www.onclive.com/view/fda-grants-accelerated-approval-to-repotrectinib-for-ntrk-solid-tumors
[2]美国临床试验数据库.https://clinicaltrials.gov/
[3]FDA官网.
[4]1372P Repotrectinib in patients (pts) with NTRK fusion-positive (NTRK+) advanced solid tumors, including NSCLC: Update from the phase I/II TRIDENT-1 trial.DOI：https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.2405
[5]NTRK基因融合的检测及TRK抑制剂研究进展.DOI ：10.12151/JMCM.2022.02-14
[6]CDE官网.
返回上页
