胆道癌已进入精准医疗新时代，基因检测是胆道癌迈向精准医疗新时代的关键所在。所有的胆道癌患者都推荐进行NGS基因检测，以期指导临床的治疗决策！
2023年3月，《NCCN 肝胆癌指南》拆分为两个独立的指南：肝细胞癌和胆道癌。其中，《NCCN 胆道癌指南》为胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌患者的基因检测、治疗方案和综合护理等方面提供了重要指导性建议。
NCCN多学科专家小组每年至少开一次会议，以审查来自内部和外部实体的请求，并评估有关胆道癌当前和新兴疗法的新数据。
2024年4月19日，NCCN胆道癌2024.V2版指南更新，推荐（不可切除或转移性）胆道癌患者应进行NTRK基因融合、MSI-H/dMMR、TMB-H、BRAF V600E突变、FGFR2融合或重排、IDH1突变、HER2过表达/扩增、RET基因融合、KRAS G12C突变等至少9种分子标志物检测。
01 胆道癌基础介绍
胆道癌（BTC）是源自胆管上皮细胞的高度异质性恶性肿瘤，主要包括胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC），约占所有成人癌症的3%。近年来，胆道癌症发病率和死亡率正在增加，主要是由于肝内胆管癌的增加。
▲ 胆道癌分类概述
● >65%胆道癌患者被诊断时已处于不可切除阶段
● 即使接受根治手术的胆道癌患者，复发率>50%
● 所有胆道癌患者的5年生存率约为 5%~15%
▲ 胆道癌患者5年生存期
胆道癌诊断过程中，确认胆道癌（胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌）的解剖学位置非常重要，因为每种亚型都有特定的临床和分子特征，需要进行个体化基因检测和治疗评估。
02 胆道癌基因检测
就胆道癌的基因检测来说，无论是美国的NCCN指南、还是欧洲的ESMO指南、甚至于中国的CSCO指南，都认为与单基因检测相比，使用有针对性的NGS多基因检测更为合适。而且，也推荐在组织样本不足的情况下，可以进行ctDNA检测。
NCCN胆道癌2024.V2版指南推荐（不可切除或转移性）胆道癌患者进行NTRK基因融合、MSI-H/dMMR、TMB-H等至少9种分子标志物的检测，这也就意味着胆道癌患者应选择NGS大panel进行检测（TMB检测推荐≥300基因），并且最好是DNA+RNA NGS方法（基于RNA检测融合更好）。
▲ NCCN胆道癌2024.V2版指南推荐分子标志物检测信息（“X”为建议进行检测；“-”为不建议进行检测但可考虑进行检测）
这些推荐分子靶点的发生率如下（这也就意味着的40%-70%的胆道癌患者具有可靶向的分子变异）：
▲ NCCN胆道癌2024.V2版指南推荐分子标志物发生率
如果组织活检样本中肿瘤含量不足，可根据临床情况考虑重复活检或进行ctDNA检测。对于诊断时年龄小、有强烈的个人或家族癌症病史、无已知肝病危险因素或在肿瘤（体细胞）检测中发现可疑胚系变异的患者，应考虑进行胚系基因检测和遗传咨询。（当前没有足够证据支持胆道癌进行胚系筛查，
详见“ASCO发布实体瘤胚系基因检测指南！”）
此外，除了上述推荐检测的9种分子标志物，NCCN专家小组还推荐胆道癌患者进行其他可能进入临床试验的分子靶点检测，如MET扩增、ALK融合、ROS1融合或其他泛癌种靶点等（这些靶点的发生率较低，因此，目前关于靶向治疗在这些突变情况下的疗效数据有限）。同时，免疫治疗角度，也可以考虑进行PD-L1表达的检测。CSCO专家小组还推荐胆道癌患者应进行NRG1基因融合等检测。
▲ NCCN胆道癌2024.V2版指南推荐其它分子检测信息
03 胆道癌基因匹配疗法
01 NTRK基因融合
检测方法和注意事项：NTRK基因包括NTRK1/2/3，其基因融合在胆道癌中较罕见，优先推荐使用DNA+RNA NGS方法进行检测。
检测建议：不可切除或转移性胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌建议进行NTRK基因融合检测（基于临床试验中观察到NTRK融合阳性患者对TRK抑制剂有反应）。
治疗建议：NTRK基因融合阳性胆道癌患者，一线治疗推荐使用恩曲替尼或拉罗替尼；二线及后线治疗推荐使用恩曲替尼或拉罗替尼。
02 MSI-H/dMMR
检测方法和注意事项：检测方法包括三种：1）MMR蛋白的IHC检测；2）MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的NGS检测；3）MSI状态的PCR或毛细管电泳（或NGS）检测。
检测建议：不可切除或转移性胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌建议进行MSI/MMR检测。
治疗建议：MSI-H/dMMR胆道癌患者，一线治疗推荐使用帕博利珠单抗（注意：免疫+化疗无需看分子标志物）；二线及后线治疗推荐使用帕博利珠单抗或Dostarlimab-gxly（2B类）。
03 TMB-H
检测方法和注意事项：TMB检测可以通过临床验证的NGS大panel（≥300基因）进行检测，但存在固有平台检测差异。
检测建议：不可切除或转移性胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌建议进行TMB检测（基于在晚期实体瘤中观察到临床获益）。
治疗建议：TMB-H胆道癌患者，一线治疗推荐使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗（2B类）；二线及后线治疗推荐使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗或帕博利珠单抗。
04 BRAF V600E突变
检测方法和注意事项：基于肿瘤组织的NGS或PCR检测或基于ctDNA的NGS检测，均可以检测到BRAF V600E突变。
检测建议：不可切除或转移性胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌建议进行BRAF V600E突变检测。
治疗建议：BRAF V600E突变胆道癌患者，二线及后线治疗推荐使用达拉非尼+曲美替尼。
05 FGFR2融合或重排
检测方法和注意事项：基于肿瘤组织的NGS方法（包含FGFR2基因及其内含子区域）和FISH方法均可用于识别FGFR2融合或重排。此外，有些融合断点的位置也可以通过ctDNA检测到，但灵敏度低于组织检测。
检测建议：不可切除或转移性肝内胆管癌和肝外胆管癌建议进行FGFR2融合或重排检测。不可切除或转移性胆囊癌也可以考虑进行FGFR2融合或重排检测。
治疗建议：FGFR2融合或重排胆管癌患者，二线及后线治疗推荐使用Futibatinib或佩米替尼（Pemigatinib）。
*2024年5月16日，FDA宣传撤回infigratinib胆管癌适应症批准。2
06 IDH1突变
检测方法和注意事项：胆管癌IDH1突变最常见于132号密码子（R132X）。检测IDH1突变可以使用qPCR或NGS方法，组织或血液均适用。
检测建议：不可切除或转移性肝内胆管癌和肝外胆管癌建议进行IDH1突变检测。不可切除或转移性胆囊癌也可以考虑进行IDH1突变检测。
治疗建议：IDH1突变胆管癌患者，二线及后线治疗推荐使用艾伏尼布（Ivosidenib，1类）。
07 HER2过表达/扩增
检测方法和注意事项：HER2过表达主要是IHC方法检测；HER2扩增可通过FISH或NGS方法检测。
检测建议：不可切除或转移性胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌建议进行HER2过表达/扩增检测。
治疗建议：HER2阳性胆道癌患者，二线及后线治疗推荐使用德曲妥珠单抗（IHC 3+）或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或曲妥珠单抗（生物类似药）+Tucatinib。
08 RET基因融合
检测方法和注意事项：RET基因融合检测优先推荐使用DNA+RNA NGS方法进行检测。
检测建议：不可切除或转移性胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌建议进行RET基因融合检测（基于FDA批准了泛实体瘤适应症）。
治疗建议：RET基因融合阳性胆道癌患者，一线治疗推荐普拉替尼（2B类）或塞普替尼（2B类）；二线及后线治疗推荐使用塞普替尼或普拉替尼（2B类）。
09 KRAS G12C突变
检测方法和注意事项：检测KRAS G12C突变可以使用qPCR或NGS方法，组织或血液均适用。
检测建议：不可切除或转移性胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌建议进行KRAS G12C突变检测。
治疗建议：KRAS G12C突变胆道癌患者，二线及后线治疗推荐使用Adagrasib。
10 其它分子标志物
其它分子标志物如MET扩增、ALK融合、ROS1融合或其他泛癌种靶点等，通过NGS大panel也可以顺带检测，以期指导后续临床试验。同时，免疫治疗角度，也可以考虑进行PD-L1表达的检测：在胆道癌患者中，45%-65%存在PD-L1高表达（肿瘤细胞+免疫细胞 ≥1%）；10%-70%存在PD-L1表达（肿瘤细胞 ≥1%）。
《2024 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》推荐其它分子标志物检测包括NRG1基因融合：NRG1基因融合阳性推荐使用Zenocutuzumab（二线及后线，III级推荐（2B类））、POLE/POLD突变、BRCA突变/BAP突变/ATM突变等鼓励参加临床试验。3
综合而言，胆道癌患者应至少关注9种分子标志物检测。从治疗选择角度来看，一线治疗应更加关注：NTRK基因融合、MSI-H/dMMR、TMB-H及RET基因融合；二线及后线治疗应关注：NTRK基因融合、MSI-H/dMMR、TMB-H、BRAF V600E突变、FGFR2融合或重排、IDH1突变、HER2过表达/扩增、RET基因融合、KRAS G12C突变以及NRG1基因融合等；临床试验可关注：MET扩增、ALK融合、ROS1融合、POLE/POLD突变、BRCA突变/BAP突变/ATM突变等。
▲ 胆道癌患者基因匹配疗法
04 胆道癌精准肿瘤学发展
精确肿瘤学是晚期胆道癌治疗的关键。
近年来，胆道癌也发现了一些潜在的靶向治疗靶点，如MDM2扩增（胆道癌中发生率为5%-12%）。4 Brigimadlin是一种高效口服小分子MDM2-p53拮抗剂，在具有野生型p53的肿瘤中，可阻断p53和MDM2之间的相互作用，导致p53的稳定和p53功能的恢复。
▲ 晚期胆道癌的潜在治疗靶点MDM2扩增
05 小结
1. 得益于NGS指导的精准治疗，晚期胆道癌患者生存率得到提高。
2. 确定能够从免疫治疗和靶向治疗中获益的胆道癌患者至关重要。
3. 积极的症状管理对于帮助胆道癌患者维持高生活质量至关重要。
4. 未来，胆道癌精准医疗发展方向充满希望。
参考资料：
1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Biliary Tract Cancers Version 2.2024 — April 19, 2024.
2.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/withdrawn-fda-grants-accelerated-approval-infigratinib-metastatic-cholangiocarcinoma
3.《2024 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》
4. NCT05512377. Yoo. Future Oncol. 2024;[Epub].
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