林奇综合征 | 易患癌症的遗传病

2024.03.25 责任编辑：陈醒 阅读量：1177

林奇综合征简介

林奇综合征(Lynch syndrome, LS)是一种常染色体显性遗传性疾病，也称为HNPCC（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，遗传性非息肉病结直肠癌），是遗传性结直肠癌最常见的一种形式，可引发肠道和肠外肿瘤（胃，子宫内膜，卵巢，胰腺，胆道，泌尿系统移行细胞癌，胶质细胞瘤，皮脂腺腺瘤性息肉，角状腺瘤），其分子特征为高度微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复(MMR)相关基因(包括 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 胚系杂合突变以及 EPCAM 缺失等)胚系致病突变。
林奇综合征是一种遗传疾病，增加了结肠癌和其他类型癌症的风险，并且增加了这些癌症发生在比平常年轻的年龄的风险。它往往不是独立的某一种疾病，而是代表一些相互关联的疾病同时出现的某一种或一群表现。林奇综合征则是一种能够发生多种肿瘤的综合征，也是一种常染色体显性遗传疾病，它以结直肠癌和子宫内膜癌作为最常见的表现形式，占全部大肠癌的5%-15%。

林奇综合征的分子病因

林奇综合征主要由错配修复基因（MMR）发生缺失造成的，包括MLH1（MutL Homolog 1）、MSH2（mutS homolog 2）、MSH6（mutS homolog 6）和PMS2（PMS1 homolog 2）等。此外，EPCAM（epithelial cell adhesion molecule）基因的胚系突变可以引起MSH2基因的启动子甲基化，从而引起MSH2蛋白质的表达缺失，进而引发林奇综合征。
据统计，约80%-90%的林奇综合征患者是由于MLH1和MSH2突变引起的，余下的10%-20%则是MSH6和PMS2突变引起的，此外，还有约3%的林奇综合征患者由EPCAM的3'末端缺失引起MSH2启动子甲基化而引起的。
错配修复基因（MMR）的功能缺失，导致难以纠正DNA复制过程中的错配，最终产生DNA微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）。而关键区域的MSI则会对正常信号通路转导、基因翻译与转录以及蛋白修饰表达等产生影响，最终造成肿瘤细胞的生成而导致肿瘤的发生。
MSI检测比MMR蛋白IHC检测在林奇综合征筛查中具有更高灵敏度。若在MMR蛋白IHC检测中发现MLH1蛋白表达缺失，还需增加MLH1基因启动子甲基化检测和BRAF基因突变检测；而MSI检测结果若为MSI-H，可直接使用MMR胚系突变检测确诊林奇综合征。
基因突变与表型的关系
MLH1
MLH1基因的胚系杂合致病突变与结直肠癌发病风险增高有关，是所有表型中结直肠癌患病风险最高的。MLH1胚系杂合突变在结肠外癌的发病风险上小于MSH2杂合型。MLH1胚系杂合突变可能被组成性表突变（MLH1启动子甲基化）沉默，在这种情况下，有证据表明MLH1组成性表突变导致了林奇综合征的极端表型，包括癌症在较年轻的阶段发作和多原发性肿瘤的风险增高。
MSH2
MSH2基因胚系杂合致病突变与结肠外癌的发病风险增高有关，是所有表型中结肠外癌患病风险最高的。MSH2致病突变相比于其他三个MMR基因，更频繁的在携带Muir-Torre突变的林奇综合征患者个体中被报导。
MSH6
携带MSH6致病突变的结直肠癌患者个体可能更晚发病，并且相比于携带MLH1或MSH2致病突变的患者，发病部位更接近远端。相比于MSH2杂合致病突变的携带者，MSH6致病突变的携带者的结直肠癌患病风险稍低，而两种人群子宫内膜癌的发病风险相近。由于MSH6主要参与修复单核苷酸重复，而并不是所有的MSI检测项目都能检测单核苷酸突变，MSH6相关癌症可能无法被MSI检测覆盖。
PMS2
PMS2杂合致病突变携带者的林奇综合征相关癌症发病率最小（22%），而发病年龄可能较年轻。一项涉及234个PMS2致病突变携带者的回顾性研究发现，8%的PMS2致病突变携带者在30岁之前就确诊了癌症。
EPCAM
EPCAM缺失突变会导致MSH2表观沉默，并大大增加结直肠癌发病风险。EPCAM缺失突变携带者通常更早罹患结直肠癌，其发病累积概率高达75%。与MSH2致病突变携带者相比，EPCAM缺失突变携带者很少罹患消化道外肿瘤，包括子宫内膜癌。[4]

癌症风险

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(表标题：林奇综合征相关癌症的终生风险和平均诊断年龄[1])
已证实与林奇综合征相关的癌症有结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌。此外，林奇综合征还会增加小肠癌、胰腺癌、输尿管/肾盂癌、胆管癌、脑癌和皮脂腺肿瘤的风险。前列腺癌和乳腺癌风险增加也与林奇综合征有关，尽管这种联系尚不完全清楚[1]。
根据所涉及的突变不同，癌症发病率存在显著性差异。下表展示了到 75 岁为止，突变导致的不同癌症的风险。[2][3]
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另有研究表明，涉及不同突变的林奇综合征对妇科肿瘤的发病概率有影响。[4]
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什么时候应怀疑林奇综合征？

通常情况下，林奇综合征呈现出以下特征：患者罹患癌症的年龄较为年轻，一个人可能同时患有多种同一类型的癌症或者多种不同类型的癌症，家族中多个成员可能患有同类或不同类型的癌症，而这些都是已知的遗传性综合征的聚集现象。
如果家族中有三个或以上成员罹患HNPCC相关癌症，其中一个是另外两个的一级亲属，至少涉及两代人，其中一个或多个HNPCC相关癌症在50岁之前确诊，并且排除家族性腺瘤性息肉病（FAP）的情况下，应考虑为林奇综合征。以上标准被称为阿姆斯特丹II标准。
此外，林奇综合征具有以下临床特征：
常染色体显性遗传，具有明显家族聚集性；
平均发病年龄较年轻（40-50岁）；
多数结直肠癌患者肿瘤发生在脾曲近端、盲肠，同时在多处或不同时间多处发生结直肠癌的发生率较高；
常伴有结直肠癌以外恶性肿瘤，如胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌等，结直肠癌风险男性高于女性，肠外肿瘤中胃癌、子宫内膜癌风险高；
林奇综合征阳性大肠癌患者预后较好，平均生存率较散发性大肠癌增高。

结语

综上所述，林奇综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，主要由错配修复基因的缺失引起。患者存在多种类型的肿瘤风险，包括结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌等，并且这些癌症往往发生在较为年轻的年龄。在临床上，家族中多个成员患有相关癌症、早发癌症、多发癌症等特征应引起警惕。识别和早期干预对于预防和治疗林奇综合征至关重要。对于有林奇综合征高度怀疑的个案，应积极进行遗传咨询和相应的检测以制定个体化的预防和治疗方案。


参考文献：[1] "Lynch Syndrome". DynaMed. February 22, 2019. Retrieved November 18, 2019.[2] Sobocińska, Joanna; Kolenda, Tomasz; Teresiak, Anna; Badziąg-Leśniak, Natalia; Kopczyńska, Magda; Guglas, Kacper; Przybyła, Anna; Filas, Violetta; Bogajewska-Ryłko, Elżbieta; Lamperska, Katarzyna; Mackiewicz, Andrzej (2020-10-05). "Diagnostics of Mutations in MMR/EPCAM Genes and Their Role in the Treatment and Care of Patients with Lynch Syndrome". Diagnostics. 10 (10): 786. doi:10.3390/diagnostics10100786. ISSN 2075-4418. PMC 7600989. PMID 33027913.[3] Møller, Pål; Seppälä, Toni T.; Bernstein, Inge; Holinski-Feder, Elke; Sala, Paulo; Gareth Evans, D.; Lindblom, Annika; Macrae, Finlay; Blanco, Ignacio; Sijmons, Rolf H.; Jeffries, Jacqueline (2018). "Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database". Gut. 67 (7): 1306–1316. doi:10.1136/gutjnl-2017-314057. ISSN 1468-3288. PMC 6031262. PMID 28754778.[4] Idos G, Valle L. Lynch Syndrome. 2004 Feb 5 [Updated 2021 Feb 4]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1211/


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