EGFR 靶向药的耐药性及克服策略

2024.09.26 责任编辑：陈醒 阅读量：176

对 EGFR TKIs 的耐药机制多种多样，包括 MET 扩增、KRAS 突变、BRAF 突变、PIK3CA 突变、SCLC 转化、PTEN 缺失等等[42]。 总的来说，主要可以分为四种类型。

EGFR 依赖型耐药

此类耐药因 EGFR 本身的改变而引起，这些改变可以影响 EGFR 与药物的结合或信号传导，从而使药物失效。
例如非小细胞肺癌（NSCLC）中经常发生的 T790M 突变，这是一种导致 EGFR 激酶结构域中 ATP 结合位点上第 790 位氨基酸由苏氨酸变为甲硫氨酸的突变，它可以增加 EGFR 对 ATP 的亲和力，从而降低吉非替尼和厄洛替尼等 TKI 的结合能力和抑制效果[26]。
又如 EGFR C797S 突变，它是对奥希替尼耐药的最常见机制之一。在 EGFR C797S 突变中，奥希替尼不能与突变型 EGFR 共价结合，从而失去其疗效。
旁路途径激活突变引起的耐药
细胞信号转导具有冗余机制，同一条信号通路可以被一种受体与其配体结合而激活，也可能被另一种受体与其配体结合而激活，这就为肿瘤细胞绕过药物的抑制提供了基础。
在大约 20% 的 EGFR TKI 耐药病例中观察到 MET 基因的扩增。MET 通过与其配体肝细胞生长因子（HGF）结合，激活 PI3K/AKT/mTOR 信号通路，绕过 TKI 对 EGFR 信号通路的抑制。
EGFR 下游信号通路激活突变引起的耐药
EGFR 下游信号通路的改变可以影响 EGFR 信号通路的活性或平衡，从而使药物失效。
例如，结直肠癌中经常发生的 KRAS G12V 突变，这是一种导致 KRAS 蛋白中第 12 位氨基酸由甘氨酸变为缬氨酸的突变，它可以使 KRAS 蛋白处于持续激活状态，从而激活 RAS/RAF/MEK/ERK 通路，绕过赛可瑞等单克隆抗体对 EGFR 信号通路的抑制。
组织学转化引起的耐药
最近的一项研究表明，组织学变化可能与获得 EGFR TKI 耐药有关。上皮表型缺失和间充质特征增加的过程称为上皮间质转化（EMT），EMT 与肿瘤细胞迁移和侵袭能力增加有关。EMT 在肿瘤耐药中的作用是一个新兴的研究领域，更多的细节仍待研究发现。

克服 EGFR 靶向药耐药性的策略

尽管针对不同类型癌症的靶向药物应用在世界范围内取得了明显的成功，但仍存在尚未得到充分解决的挑战。每一种下一代 EGFR 靶向药物都是为了克服肿瘤对上一代药物的耐药性，或覆盖上一代药物最初不起作用的患者[47]。然而，当这些药物被设计为靶向具有特定突变的肿瘤时，它们对野生型 EGFR 不再有效，从而导致它们在大量患者群体中被放弃使用。此外，对第三代药物可能产生继发性耐药，例如，EGFR 酪氨酸激酶结构域的 ATP 结合位点 C797S 的密码子 797 处的丝氨酸取代半胱氨酸。
这已经迫使研究人员使用组合策略并测试第四代 EGFR 靶向的候选分子。这种持续的动态类似于军备竞赛，突变出现，靶向疗法被开发和应用，作为回应，EGFR 的后续继发突变出现在肿瘤克隆中。患者的获益时间可能从几个月到几年不等；然而，不幸的是，肿瘤不可避免地会对所使用的靶向药物产生耐药性。
因此，除了寻求靶向耐药突变的新型药物外，联合治疗方案似乎是一条合理的路线。这种方法涉及将具有不同特异性的多种药物与常规化疗相结合。例如，联合使用单抗和 TKI，可以同时抑制 EGFR 的胞外和胞内信号传导，从而增强对 EGFR 信号通路的抑制；联合使用针对 EGFR 和其他信号通路的药物，可以同时抑制 EGFR 信号通路和其下游或交叉激活的信号通路，从而降低对 EGFR 信号通路的依赖性或冗余性。
此外，探索导致对 EGFR TKI 耐药的潜在细胞和分子机制并利用个性化预测方法可以提高 EGFR 靶向治疗的效果。例如，检测癌细胞中 EGFR 基因是否存在 T790M 突变，可以评估患者对吉非替尼等小分子 TKI 是否具有耐药性。

参考文献
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