随着Illumina宣布，将于6月24日完成对GRAIL的拆分，而后者预计在纳斯达克上市之后，这一幕开始于2020年的肥皂剧终于落下了帷幕。
幸好，Grail的拳头产品，泛癌种早筛（MCED）产品Galleri的研发，似乎并没有受到影响。
在去年10月，Grail就发表了其Pathfinder的最终实验结果，同时也和NHS开展了为期三年大规模推广前验证研究。
但是，NHS在审核了第一年的研究数据之后，表示拒绝加速Galleri在全国范围内的实施。
这狠狠地打脸了Grail，因为他们之前疯狂的暗示，今年NHS就会批准Galleri在英国正式上市，而且，他们会将利用NHS批准的资料，向FDA提出申请。
但这感觉更像是Grail为了拉高股价而放出的烟雾弹，MCED的道路，并没有那么顺利。
今天，我就和大家谈一谈MCED。
巨大的想像空间
对于MCED来说，它的优势到底是什么？
有的朋友可能会说，这还用说，测的多呀，一管血筛查几十种癌症，无可比拟的优势。
但我并不那么认为的，因为泛癌种的这个多字，到底指多少个以上，还没有定论，是筛查两三个就算泛癌种，还是筛查十几个才算泛癌种，又或者是得几十个才能算泛癌种？
比如，妇女同志去医院做X光检查，查乳腺癌，也查肺癌，那这个X光检查，算不算泛癌种检查？
又比如，一款MCED产品，开发的时候是针对15个癌种，但到最后药监上市审批前，由于各种各样的原因，只剩下两个癌种了，这还算不算MCED？
你看，MCED这个定义就不稳固，在不稳固的基础上面来谈想像空间，就是水中捞月。
所以，MCED的想象空间到底是什么？
我认为，是极大的降低了使用成本。
MCED，就是通过抽取一管血，然后对其中的全基因组表观遗传信号，当然有的时候包括补充标志物，进行检测，就可以发现是否可能患有癌症，这样的操作成本，是远低于当前很多癌症筛查方案的，比如，乳腺癌。
当前，乳腺癌的筛查方案是X射线，那就需要在当地购置相应的X射线仪器设备，并且需要建设相应的防护间。
这样做的成本相当高，也阻止了大规模设点的可能性，从而进一步导致整个筛查的覆盖面，是相当有限的。
而MCED，只需要在一个干净的环境下，一位训练有素的护士就可以了，而抽血，本身就是护士的基本技能。
更低廉的使用成本，就能让原先没有办法获得检测和诊断的患者，能够获得相应的诊断，从而让更多的人从中受益。
更多参与检测的人，意味着更广大的市场，也就意味着更高的产品收入。
这种覆盖面的爆发性增长，带来了巨大的想像空间。
不太理想的现状
想像是美好的，现实是残酷的。
虽然Grail取得了一系列的成绩，但市场反馈其实并没有想像中的火爆。
虽然并没有获得任何一家药监机构的上市批准，但是Galleri已经做为一种LDT方法，在很多国家上市。
但其收入依旧在5000万美元左右打转，并没有像Exact的结直肠癌上市后那样飞速提高。
这里面有两个原因。
第一个原因就是，医生不知道筛查后该做什么。
这一点在Grail的Pathfinder试验当中也有所体现，该实验当中也没有规定对于有癌症信号的患者该采取哪种护理行为，而是由医生自行决定。
这就带来了巨大的不确定性。
毕竟，对于医生来说，重要的不是检出，而是检出之后该选择哪种治疗方案。
所以，如果检测结果不能给出有效的指引，还需要依靠医生本身的经验进行判断的话，需要进行这个检测的意义就大打折扣了。
第二个原因，是成本问题。
是的，你没看错，虽然我在本文的第一部分，阐述了MCED带来的成本优势，但在当下，成本过高依旧是Galleri面对的一个巨大的问题。
而这个问题，又分为两部分。
第一个，是试剂本身的售价问题。
当前，Galleri的售价接近1000美元（7000元人民币），这是一个相当高的价格。
虽然确实很多患者没有被发现患有早期癌症，但是，对于大多数人来说，每年花上7000元进行癌症筛查，似乎也并没有什么必要，因为他们本来患癌症的可能性就很低。
目前这个售价也很难降低，原因就像前文所说的那样，缺乏标准护理的选择，医生不敢大规模的采取检测，在不能上量，研发费用高昂的情况下，降低售价是完全不可能的事情。
第二个，是假阳性带来的成本翻倍问题。
当患者的MCED结果为阳性的时候，那肯定需要采取进一步行动进行确认，这本身就会进一步提高诊断的成本。
而根据Pathfinder试验的结果，Galleri的假阳性率为62%，也就是是说，有近三分之二的患者被误诊。
这些开销，自然要在确诊为癌症的患者身上平摊，这也就意味着，确诊的费用，得翻三倍才行。
这还没有将患者误诊的心理压力成本算进去。
当然，只计算阳性结果患者中的假阳性率可能有失公平，如果把所有参与测试的患者加入，假阳性率依旧高达1%。
看起来个值似乎不高，但他依旧不是一个可以忽略的数字，就以发病率最高的肺癌来说，国内目前肺癌的发病率是46.9/十万人，换算过来也就是0.0469%。
通过花费巨大的诊断成本，MCED找出了一些早期癌症患者，解决了这部分患者的问题，但是，当前它并没有实现降低整个癌症治疗系统成本的任务，反而提高了整个治疗系统的成本。
这是目前最需要解决的问题。
再多准备一些钱
就像在前文中谈到的那样，Galleri早已通过LDT的方式上市，而Grail也有了不小的收入，虽然这点收入和它的研发投入比起来确实少了点。
那为什么，还要追求监管机构，比如NHS或者FDA的批准呢？
因为获得监管机构的审批，也就意味我们前面谈到的不确定性问题，解决了。
如果想要开启前文谈到的巨大想像空间，这就是必须完成的一步。
那么，问题就来了，要如何证明呢？
证明自己的产品测基因测的准？
不对，不能用分析性能指标来代替临床指标。
证明自己的临床灵敏度和特异性好？
也不对，不能用诊断产品的临床指标来代替筛查产品，特别是早筛产品的临床指标。
所以，临床指标只剩下两个——降低癌症发病率，或者提高癌症特异性生存率。
降低癌症发病率，指的是通过MCED能够在癌症发展的早期阶段检测出疾病，从而通过早期治疗来阻止或减缓癌症的发展，减少癌症的总体发生数量。
而提高癌症特异性生存率，指的是通过MCED检测出的癌症患者，由于发现得早，可以采取更为有效的治疗措施，从而提高生存率。
这两个指标突出一个特点——费时、费钱。
费时这个特点很好理解，毕竟是早期筛查，患者的情况真正进展到肿瘤那一步，还需要不短的时间。
NHS拒绝加速实施Gallleri，就是处于这个原因，因为筛查研究很少在第一年显示出显著的阶段转移，因此需要长期结果来证实终点。
费钱这个特点，就还需要说道说道。
除了本身的检测费用以外，患者需要采取哪种治疗措施，也需要花钱，因为如果选择的治疗措施不对，患者的情况可能反而会恶化，从而导致提早死亡。
而当前，并没有任何一个治疗方案是和MCED结果直接挂钩的，这也就意味着，在这个临床方案当中，需要包含进一步确认肿瘤的诊断方法，这个钱，当然应该是由启动该临床试验的肿瘤早筛厂家来出。
正如Grail在Pathfinder试验中做的那样。
但在这个上市临床试验当中，需要的花费会远超过Pathfinder，这是因为在Pathfinder试验当中，只需要最后确诊就可以了。
而在这个上市试验当中，是需要寻找到一个确定的确诊路径的，这可是需要一定的统计学意义，同时也意味着，在数量上，要多很多。
燃石的CEO汉雨生汉总曾经说，开发一个MECD产品，至少要准备20亿，但从目前看来，这个钱恐怕还是不太够，低估了临床验证的开销。
钱还要再多准备一些。
在今年6月份的美国临床肿瘤学会年会上，虽然肿瘤医生们对MCED都给与了出色的评价，但被问及是否会为自己订购泛肿瘤早筛试剂时，全部的回答都是——“不”。
这说明了，对于MCED而言，其依旧是处于相对初级的阶段，和结直肠癌筛查不同，它距离走入临床，还有相当长的道路。
毕竟，MCED不是对现有癌症诊疗循环当中诊断方法的优化和替代——粪便/血液结直肠癌筛查属于这一类——而是要从根本上改变癌症诊疗循环。
这也是为什么医生在面对MCED的时候，会感觉到很大不确定性的原因。
这有点像堂吉诃德大战风车，因为一般都是先有治疗，再有诊断，而不会是先有诊断，再有治疗。
对于医疗系统来说，治疗的重要性，远远高于诊断。
所以，药品的收益，也远远高于诊断试剂，在这种情况下，药品的研发投入可以很大，因为钱收的回来。
但对于诊断试剂来说，就算是肿瘤筛查市场，也要打一个问号——投入这么多钱，收的回来么？
正是如此，资本市场做出了它们的选择，如果MCED真的那么具有吸引力的话，那么它们就不会逼迫Illumina去剥离Grail这个会下金蛋的母鸡了。
虽然前途远大，但是道路崎岖，只能备足粮草，然后放手一搏。
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