一、胃癌概述
胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。根据 2020 年的相关数据显示，中国胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三。全球每年新发胃癌病例约 120 万，中国约占其中的40%。我国早期胃癌占比很低，仅约 20%，大多数发现时已是进展期，总体 5 年生存率不足 50%。[1] 不同患者的胃癌肿瘤具有异质性，其在分子水平上的变异并不完全一致。基因检测可以作为靶向治疗方案选择的依据，并有助于发现有家族史的胃癌患者及其亲属的潜在遗传风险。
胃癌基因检测
二、胃癌的治疗手段 对于早期胃癌，首选内镜治疗，即内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜下黏膜下层切除术（ESD）。
手术治疗： 对于可手术切除但不适合内镜治疗的患者，可行开腹手术或腹腔镜手术。
化学治疗： 对于病理分期为Ⅰ期的早期胃癌患者根治性治疗后不建议辅助化疗。而对于病理分期为Ⅱ~Ⅲ期的早期胃癌患者，遵循辅助化疗原则进行[8]。进展期胃癌大多需进行化疗。
靶向治疗： 相较于传统化疗，靶向药物并不一般性的干扰所有持续分裂细胞，而是精准的针对特定分子来阻止癌细胞增长。胃癌的热门靶点及其靶向药物介绍详见本文第四部分。
免疫治疗： 研究发现EBV阳性、MSI及基因高突变负荷(TMB)的晚期胃癌患者是免疫检查点抑制剂应用的优势人群，必要时可以进行联合检测。[8]
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三、胃癌TCGA分子分型
随着近年来分子诊断技术的快速发展，尤其是高通量测序和基因芯片技术的广泛应用，胃癌的分子分型策略也得到了改进。美国国家癌症研究所（TCGA）提出了四种胃癌分子亚型，分别是EB病毒感染型（EBV型）、微卫星不稳定型（MSI型）、染色体不稳定型（CIN型）以及基因组稳定型（GS型）。其中EBV和MSI亚型被报导可能从免疫治疗中获益。
（1）EBV型： 约占8.8%，男性多见（82%），主要见于胃底和胃体（62%）；PIK3CA是最常见的突变基因（80%），其他常见的突变基因包括：ARID1A和BCOR，而TP53突变罕见。此外，DNA超甲基化水平非常高，且在所有EBV感染的病例中都发现了CDKN2A启动子高甲基化导致p16失活，而CDKN2A被认为是胃癌中最重要的抑癌基因之一。此外，JAK2、PD-L1、即PD-L2和HER-2扩增，以及PTEN、SMAD4、CDKN2A和ARID1A缺失也常发生。
（2）MSI型： TCGA中第二常见亚型，约占21.7%，多见于老年女性，好发于胃窦或幽门，具有较高的突变率，主要为PIK3CA、ERBB2、ERBB3和EGFR，以及在其他肿瘤常见的热点基因。富含DNA超甲基化，包含MLH1基因启动子超甲基化，导致MLH1错配修复蛋白沉默表达，被认为是造成MSI型病例的主要原因。
（3）CIN型： 约占50%，常见于胃食管交界处和贲门，多属Lauren分型中的肠型，老年人多见。最为常见的基因变异为TP53突变（73%），此外，具有大量ERBB扩增，包括VEGFA、EGFR、ERBB2、ERBB3、c-Met和编码细胞周期相关的基因，如CCNE1、CCND1和CDK6等，为靶向治疗提供了潜在靶点。
（4）GS型： 约占20%，初诊年龄偏低，多属Lauren分型中的弥漫型；CDH1（26%~37%）和RHOA（15%）基因突变频率高。此外，与RHOA活性相关的RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合现象（CLDN18-ARHGAP融合）也较为常见，约占30%，通常RHOA突变和LDN18-ARHGAP融合互相排斥。GS型一般缺少免疫原性和可靶向的驱动基因突变，主要以细胞毒化疗作为治疗手段。[2]
四、胃癌热点突变及治疗药物
靶向治疗药物所作用的靶点，又称为肿瘤分子标记物，是肿瘤细胞的突变基因表达而合成分泌的，或是由机体对肿瘤反应而异常产生的物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）及癌基因产物等。其中胃癌最重要的分子标记物为HER2。HER2 整体阳性率为14%，中国人群为8%~12%，是胃癌靶向治疗的经典靶点。[8]下面介绍胃癌的热点突变及靶向药物。
HER2： 人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，简称：HER2）是结合在细胞膜表面的受体酪氨酸激酶，参与导致细胞生长和分化的信号转导途径，由原癌基因HER2/neu编码。HER2是胃癌的第一个也是最重要的靶点，有大量证据证明，HER2在胃癌中有过表达，并且与胃癌的分型、分化程度与预后有关。靶向药物有：（一线药物）曲妥珠单抗、帕博利珠单抗，（二线药物）Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)。
TRK： 转化酪氨酸激酶蛋白。TRK融合蛋白（TRKA、TRKB、TRKC）由NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因编码，其导致激酶功能激活，并且参与包括头部、颈部、甲状腺、肺和结肠等部位的实体瘤的发生。有案例报告NTRK融合基因在胃腺癌中发生并可能与侵袭性表型有关。针对NTRK融合阳性的靶向药物有：（二线和替代疗法）Entrectinib、Larotrectinib。[3]
VEGFR： 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，简称：VEGF），在有肿瘤生长的情况下，多种致癌因素触发致使促血管内皮细胞生长因子的数量激增，远远超过抗血管内皮细胞生长因子的作用，以血管为主的脉管大量生长，为肿瘤提供了优越的生长环境。研究发现胃癌中存在VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的过表达, 并与癌组织血管密度增高、血管侵犯、淋巴结转移、及远处转移有关[4]。靶向药物有：（二线药物）雷莫芦单抗。
PD-1： 程序性死亡受体1（Programmed cell death protein 1，简称：PD-1），也称为CD279，是一种重要的免疫抑制分子。可使肿瘤细胞免疫逃逸。PD-1的高表达与淋巴结转移（N+）和胃癌晚期（Ⅲ~Ⅳ）有显著相关性[5]。靶向药物有：（一线药物）纳武单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗，（对于MSI-H/dMMR肿瘤患者）Dostarlimab-gxly。
NCCN指南推荐的晚期胃癌靶向治疗方案的选择[9]：
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五、胃癌的遗传性风险
绝大多数的胃癌是散发性的，5%-10%的胃癌患者存在家族性聚集现象，1%-3%的存在遗传倾向。家族遗传性胃癌主要包括三大综合征：遗传性弥漫性胃癌（hereditary diffuse gastric cancer, HDGC）、胃腺癌与近端息肉病（gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach, GAPPS）以及家族性肠型胃癌（familial intestinal gastric cancer, FIGC）。[6]
2021胃癌诊疗指南推荐胃癌患者进行CDH1、EPCAM、MLH1、SMAD4、STK11、APC等基因的胚系变异检测，从而评估患者肿瘤遗传风险。
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总结
本文从治疗手段、分子分型、靶向治疗和遗传风险四个方面概括性的介绍了胃癌，旨在为胃癌的临床治疗方案选择和遗传风险管理提供有效的参考。本文介绍的治疗方案包括内镜治疗、手术治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗。需要重点关注的是靶向治疗和免疫治疗。目前靶向治疗和免疫治疗的适用人群有限，疗效亦不尽如人意。近年来随着一些靶向治疗药物和免疫治疗药物成功上市，胃癌的治疗取得了一定的突破；未来随着对胃癌分子分型和肿瘤微环境研究的不断深化，靶向和免疫治疗将有望更加个体化，迎来更好的疗效。
参考文献：
[1] 国家卫生健康委办公厅 胃癌诊疗指南（2022年版）
[2] 龚彩凤, 孙永琨, 解亦斌. 胃癌的分子诊断与精准免疫治疗 [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(34) : 2649-2652. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210728-01672.
[3] NCCN Guidelines Version 2.2023 Gastric Cancer
[4] 刘伟, 余英豪, 欧阳学农, 王烈, 武一曼, 陈娟, 熊喜生. VEGF在胃癌中的表达及其临床意义. 世界华人消化杂志 2010; 18(31): 3366-3371 [DOI: 10.11569/wcjd.v18.i31.3366]
[5] 王玉丰, 姚南, 王军, 闵光涛. PD-1和PD-L1与胃癌患者预后相关性的Meta分析[J]. 肿瘤防治研究, 2020, 47(5): 346-352.
[6] 中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）
[7] CSCO胃癌诊疗指南（2020年版）
[8] 中华医学会肿瘤学分会, 中华医学会杂志社. 中华医学会胃癌临床诊疗指南（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(16) : 1169-1189. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220127-00197.
[9] 潘思远, 房静远. 胃癌靶向治疗的研究进展 [J] . 中华内科杂志,2020,59 (02): 148-152. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2020.02.011
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