对于结直肠癌(CRC)患者来说，如果基因检测到BRAF V600E突变，提示患者预后相对较差。在转移性结直肠癌患者中，携带这一突变的比例约在8-10%。在国内的CSCO指南以及美国NCCN指南中，均有对这部分患者推荐相应的靶向治疗方案。
今天分享的案例，ALK融合与MET扩增共同发生在一名BRAF V600E突变的结直肠癌患者中。治疗过程经历了四次治疗方案更换，七次血液NGS监测守护生命延续。
病例介绍
这是一位49岁男性患者，右上腹部疼痛已经6个月以上了，终于在2020年10月到医院就诊住院。住院查了几个肿瘤标记物：血清癌胚抗原(CEA)46.3ng/mL（正常参考值≤5ng/mL）、碳水化合物抗原199(CA199)>12000U/mL（正常参考值≤27U/ml）、糖类抗原125(CA125)932.6U/mL（正常参考值＜35U/mL）和甲胎蛋白水平3ng/mL（正常参考值≤20ng/mL）。
结肠镜检查，就发现问题所在了，有一肿瘤(肿块)位于肝曲处。而且计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)结果显示有30多个不可切除的肝转移灶。
CT和MRI结果，30多个不可切除的肝转移灶
结合活检组织病理学，患者被诊断为结肠腺癌合并肝转移。
分子诊断提示BRAF V600E突变，KRAS、NRAS和PIK3CA阴性，并且无HER2扩增，PD-L1阴性。
其中NGS检测患者初始血液样本BRAF V600E突变的频率为27.92%。这时候的检测结果就是一位非常典型的结直肠癌患者的分子特征。
而就在住院做各项检查期间，患者的腹痛迅速加剧，甚至都无法站起来，需要紧急治疗。
于是这就开启了患者的抗癌之路......
治疗过程
考虑到肿瘤进展迅速，肝功能恶化，患者开始接受了为期6个周期的靶向BRAF V600E的西妥昔单抗+BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼的治疗。
治疗效果还是比较满意，胆红素、CEA、CA199、CA125明显降低。随后的MRI检查显示，患者按照实体肿瘤应答评价标准(RECIST) v1.1达到PR。
而且从分子层面看，2020年12月4日患者再次抽血进行NGS检测的结果显示BRAF V600E突变频率明显降低，降至3.2%。
但由于患者对该方案不耐受，治疗期间呕吐较多，治疗方案改为贝伐单抗联合FOLFOXIRI治疗一个周期。不幸的是，他的CA199、CA125、总胆红素和直接胆红素在两周内迅速升高，肝脏MRI也显示部分结节比以往更大。传统的三重化疗方案似乎对这个患者不起作用。
这时，临床关注到此前有报道称BRAF V600E型结直肠癌患者接受PD-1抗体sparatlizumab（PDR001）+达拉非尼+曲美替尼治疗耐受性良好，且具有良好的治疗效果。
小编找了一下相关的研究，发现是一个II期的临床研究。其研究内容及结果如下：
II期临床试验（NCT03668431），达拉非尼+曲美替尼+PD1抗体sparatlizumab（PDR001）治疗37例（32例为MSS型）BRAF V600E转移性CRC。ITT人群ORR为24.3%，达到预设主要研究终点。其次，DCR为70.3%，mPFS为4.3个月，mOS为13.6个月。引人注目的是，在28例MSS型未经过靶向或免疫治疗的患者中，ORR为25%。
医院的医疗团队对这一方案进行了彻底的咨询，并与患者及其家属进行了沟通后，患者决定接受达拉非尼+曲美替尼+PD-1抗体的方案。而且为了避免严重的副作用，患者从3月1日开始仅接受PD-1抗体替雷利珠单抗和曲美替尼治疗。
该患者接受治疗1周后添加达拉非尼以获得更好的疗效。在此期间，肿瘤生物标志物基本稳定(CEA、CA19-9先降后升，CA125持续降低)，MRI和CT显示肝脏多处转移灶变小，部分转移灶消失，提示治疗有效。
为了进一步评价疗效，再次进行了NGS检测。这一次结果非常出乎意料，BRAF V600E突变频率增加到了17.91%，而且还检测到了肺癌中常见的MET扩增和ALK融合！
小编的内心独白：刚看到这次的血液检测结果的时候第一想法是哪里有问题吧？有没有可能把样本搞错了？再往后看，嗯，应该不是样本搞错了，因为患者后续几次监测的血液样本还是有检出MET扩增和ALK融合。但，真的是太太太罕见了！
第三次和第四次血液检测均检出ALK融合和MET扩增
考虑到MET扩增和TPM4-ALK融合的存在，临床进行沟通后患者同意再次改变方案，接受克唑替尼与替雷利珠单抗联合治疗。
令人惊讶的是，治疗1周后，肿瘤生物标志物如CA19-9(从>12,000到3,546.1 U/mL)和CA125(从134到95.4 U/mL)急剧下降，并且没有发生任何严重的副作用。再一周后，添加瑞格菲尼（regorafenib)。
6月25日的MRI扫描显示原发肿瘤和肝转移灶最佳疗效为PR。这一次监测的NGS结果显示BRAF V600E突变频率降至4.35%，先前共同发生的MET扩增和TPM4-ALK融合未检测到。
在第二次随访中，腹部MRI扫描显示局部病变和多发肝转移灶略小。然而，大肠弯曲的壁出现水肿，比以前变厚。外周血NGS分析显示MET获得性耐药扩增突变复发。不过患者后续仍在接受克唑替尼、替雷利珠单抗和瑞格菲尼治疗，身体状况良好。直到末次随访，患者因为梗阻性黄疸对症治疗持续失败死亡，患者最终达到11个月的OS。
近年来，随着液体活检作为肿瘤早期诊断、治疗结果评估和预后预测的一种有前景的方法，血浆BRAF丰度的变化已被证实是结直肠癌患者使用BRAF抑制剂治疗的一个准确预后因素。基于循环肿瘤DNA (ctDNA)的动态监测对反映晚期结直肠癌患者的治疗反应具有突出的意义，可以全面了解患者的肿瘤负荷，从而有助于指导临床。
而该案例的患者在持续监测ctDNA的时候发现其同时存在BRAF V600E突变、c-MET扩增和TPM4-ALK融合。临床在治疗过程中根据ctDNA结果改变治疗方案，也表明克唑替尼与替雷利珠单抗、瑞格菲尼联合治疗是这类患者更有效、更安全的选择。驱动基因突变的丰度会随不同治疗方案的改变而变化。
读案例提示：
1、ctDNA监测在转移性结直肠癌患者的治疗过程中是不可缺少的，并且可以作为一种具有前景的随访工具。
2、BRAF V600E型结直肠癌患者或可从达拉非尼+曲美替尼+PD1抗体的方案中获益。
3、MET扩增和ALK融合在结直肠癌患者中十分罕见，或可根据ctDNA结果改变治疗方案。
4、结直肠癌早期症状不明显，一些身体“信号”却可以预警。若出现腹痛、腹泻、便秘、排便次数增多、大便带血、带黏液、大便变细、腹部肿块，消瘦等症状一定要警惕，及时去医院就诊。
参考文献：
Yingying Huang , Shuai Zhang , Xueqing Hu , et.al.Partial response to crizotinib + regorafenib + PD-1 inhibitor in a metastatic BRAF V600EMT colon cancer patient with acquired C-MET amplification and TPM4-ALK fusion: a case report. AME Case Rep. 2024 Apr 1:8:38. doi: 10.21037/acr-23-155. eCollection 2024. PMID: 38711893.
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