本文呈现了一例具有误导性的伴有肺、淋巴结和胸膜转移的晚期甲状腺乳头状癌病例。患者最初基于胸膜活检样本组织学和免疫组化分析，被诊断为具有乳头状特征的转移性肺腺癌。2019 年 8 月至 2020 年 8 月期间，接受了 2 线无效的全身治疗，包括一线顺铂和培美曲塞化疗以及二线阿替利珠单抗免疫治疗。对胸膜活检存档样本进行NGS检测，发现 NTRK1-TMP3 融合和 TERT 启动子突变（常见于甲状腺乳头状癌）。在姑息性甲状腺部分切除术确诊甲状腺乳头状癌后，2021 年 2 月，患者入组了 STARTRK-2 GO40782 篮子试验，接受恩曲替尼（一种特异性靶向 NTRK 重排肿瘤的口服泛 TRK 抑制剂）治疗。最初出现药物相关 2 级厌食、味觉障碍和神经毒性以及 3 级虚弱，剂量减少后，观察到出色持久的客观缓解。
2019 年 8 月，一名 57 岁女性因发音困难、呼吸困难和乏力就诊于全科医生。全身增强 CT 扫描显示双侧肺和胸膜下结节、大量左侧胸腔积液和可疑纵隔淋巴结。除了几年来多结节性甲状腺肿外，患者既往病史无明显异常。几年前对左叶主结节进行了细针穿刺细胞学检查（FNAC），结果为良性。怀疑为晚期肺癌，患者被转诊至我院肿瘤科。

第一次就诊时，患者报告没有吸烟史，临床状况良好（ECOG-PS 0）。体格检查发现，双侧呼吸音减弱，左下胸无呼吸音，有2个可触及的左侧甲状腺结节。

行胸膜活检，诊断为具有弥漫性乳头状特征的肺腺癌（甲状腺转录因子1（TTF-1）+、上皮细胞粘附分子/EPCAM+、癌胚胎抗原+、上皮膜抗原+、泛细胞角蛋白+）。

由于呼吸困难和多结节性甲状腺肿的存在，进行了颈部超声检查，并计划进行FNAC，但由于呼吸道症状和疾病分期，认为应优先开始全身治疗。未检测到EGFR、KRAS、BRAF、ALK和ROS1基因变异。免疫组化（IHC）显示程序性死亡配体 1（PD-L1）表达 10%。

予以顺铂和培美曲塞一线化疗（当时在意大利，PD-L1表达<50%时，免疫检查点抑制剂不能报销）。2020 年 1 月，经过 5 个周期的顺铂和培美曲塞治疗，胸膜、肺和淋巴结部位疾病进展，而甲状腺结节稳定，开始阿替利珠单抗二线免疫治疗。

鉴于免疫疗法对甲状腺功能的潜在相互作用，患者被转诊至我院内分泌科。诊断为甲状腺功能亢进症。甲状腺闪烁显像证实存在冷甲状腺结节，左叶结节（3 cm）FNAC提示甲状腺乳头状癌（根据意大利共识，TIR 5）。

2020 年 8 月，影像学检查显示肺、淋巴结和胸膜进展，腹部淋巴结新增大。总体而言，全身状况和呼吸困难恶化（ECOG PS 1）。在 STARTRK-2 GO40782篮子研究筛查中，使用 FoundationOne CDx panel 识别潜在可干预突变。

对一线化疗前的胸膜活检存档福尔马林固定石蜡包埋组织样本进行检测。报告了两个显著的发现：NTRK1-原肌球蛋白 3（TPM3）融合和端粒酶逆转录酶（TERT）启动子 C228T 突变。

神经营养酪氨酸激酶受体 1/2/3（NTRK1/2/3）编码原肌球蛋白受体激酶 A/B/C（TRK A、B、C），在神经系统胚胎发生中起重要作用。异常 NTRK 基因融合导致异常嵌合 TRK 受体的翻译，组成性激活下游信号通路。最值得注意的是，NTRK 重排是口服泛 TRK 抑制剂 拉罗替尼和恩曲替尼的靶点，这些抑制剂在NTRK融合阳性实体瘤中显示出相关疗效。对单臂 I 期和 II 期试验的 2 项汇总分析报告，在成人中，拉罗替尼和恩曲替尼的客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（mPFS） 和总生存期（mOS）分别为 67% 和 61%、26 个月和 14 个月，未达到和 34 个月。

TERT启动子突变通过端粒酶逆转录酶的激活诱导细胞增殖，已在多种实体瘤中发现，在NSCLC中的发生率为2%-5%，在乳头状癌和低分化癌中的发生率分别为11%和30%-50%。TERT启动子突变的存在通常导致甲状腺癌更大的侵袭性，特别是当同时存在其他体细胞变异时，如本病例。

这些分子学发现，加上既往具有乳头状特征的肺腺癌胸膜转移的病理报告，促使我们重新考虑晚期肺癌的初始诊断，诊断修改为甲状腺乳头状癌伴肺和胸膜转移。考虑到 NTRK 重排见于约 9% 的甲状腺乳头状癌患者，并且在我们的患者中发现的 TPM3 是在携带 NTRK 重排的甲状腺癌中第二常见的 5ʹ 融合伴侣基因（18%），证实了这一点。

基于 NGS 和 FNAC 结果，计划于 2021 年 1 月进行甲状腺全切除术。组织学检查显示存在低分化甲状腺癌和 3 个淋巴结转移（病理分期：pT3bN1a R2；免疫表型：TTF-1+、PAX-8+；甲状腺球蛋白+）。对胸膜活检存档样本的额外分析显示 PAX-8 和甲状腺球蛋白呈阳性，证实了转移性甲状腺癌的组织学诊断（图1）。仅TTF-1免疫染色不足以区分肺和甲状腺起源，因为TTF-1通常在肺癌和甲状腺癌中都表达（表1）。此外，对甲状腺肿瘤组织进行了相同的基因变异检测，证实了相同的NTRK重排和TERT启动子突变。
在该临床病例中，使用NGS方法进行全面基因组测序，产生了2个显著影响。首先，识别了一个关键的驱动分子变异，NTRK重排，可以成功地使用恩曲替尼靶向；其次，还检出TERT启动子突变，这促使我们改变了组织病理学诊断和后续治疗考虑。

NTRK重排在NSCLC和甲状腺癌中都有描述，易位伴侣TPM3对甲状腺癌并不高度典型，在NSCLC中也有发现，但其在甲状腺肿瘤中的发生率更高（1%-6% vs. <1%）。修改患者诊断的其他依据是检测到 TERT 启动子突变，与 NSCLC 相比，TERT 启动子在甲状腺癌中更常见，以及存在甲状腺结节。

值得注意的是，在本病例中，NTRK重排是通过DNA-NGS发现的。在NTRK融合发生率相对较低的肿瘤中，当NGS平台可及时，这是首选方法，因为在检测NTKR的同时进行全面基因组测序。然而，由于NGS检测到的NTRK融合产物并不意味着其翻译，IHC可能有助于验证蛋白表达。如果无法提供 NGS，或者不建议对该特定组织学进行全面基因组测序，ESMO 目前建议相反的方法，先进行 IHC，然后对 IHC 阳性病例进行 NGS 证实，特别是对于 NTRK 重排发生率低且没有其他已知驱动因素的肿瘤。在预计 NTRK 融合发生率较高的肿瘤（涎腺分泌性癌和乳腺分泌性癌）中，应先进行荧光原位杂交（FISH）后进行 RNA-NGS 证实。

在本病例中，同样值得考虑的是，假如使用 IHC 检出了 NTRK 重排，TERT 启动子 C228T 突变将未被检测到，甲状腺结节的临床相关性将被低估。尽管在本病例中，NGS 在发现癌症起源方面的附加值可能降低，因为 NTRK 抑制剂在多种恶性肿瘤中显示出疗效，获批泛癌种适应症，但正确识别原发肿瘤起源对于预后评估和可能的后续治疗（TKI）仍然至关重要。